miRNA與神經退行性疾病研究進展

周風華 管英俊 張彩霞 陳燕春 (濰坊醫學院，山東 濰坊 261053)

小分子RNA(miRNAs)是一種約21～25個核苷酸、進化保守內源性非編碼單鏈小分子RNA，由基因組轉錄生成。通過與靶基因的互補配對裂解靶mRNA或抑制翻譯，導致相應蛋白質合成缺失或減少，從而發揮調控基因表達的功能〔1，2〕。miRNAs調控機體約90%以上的基因表達，據推測，人體組織細胞內的每一個生理過程幾乎均受miRNA的調控〔3〕。生物信息學預測，人類30%編碼蛋白基因由miRNA調控〔4〕。近年來，研究發現miRNA的異常表達廣泛參與了人類心血管疾病、惡性腫瘤和腦血管疾病等重大疾病的發生及發展。同時研究也發現，miRNA 參與調節神經系統的發育過程及多種神經系統退行性疾病的發生。本文從miRNA的生物合成及作用機制、miRNA與神經系統發育的關系以及miRNA在重要的神經系統退行性疾病中的作用進行綜述。

1 miRNA的生物合成及作用機制

大多數miRNA被特定的轉錄子表達，往往首先被轉錄成長的轉錄產物，然后再進行加工形成成熟的miRNA。在細胞核內，miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ作用下，轉錄合成原始miRNA(primiRNA)，pri-miRNA經Dorsha酶切產生約70個核苷酸并形成莖環結構的miRNA(pre-miRNA);pre-miRNA通過Ran-GTP依賴性核漿轉運子Exportin-5從核內轉移至細胞質中。在細胞質中，pre-miRNA將被Dicer加工處理，Dicer是miRNA合成過程中一種重要的RNA核酸酶，具有裂解雙鏈RNA的作用。Dicer酶識別pre-miRNA，從發夾結構的一段將環打開，釋放一個包含成熟miRNA的雙鏈RNA，這種雙鏈被引導進入RNA誘導沉默復合體(RNA-induced silencing complex，RISC)中，成熟的單鏈miRNA分子整合入RISC后形成miRNA復合物(miRISC)，另一條則可能迅速降解。miRNA對靶基因的識別通過一段不完全匹配的序列來介導，而其他核苷酸則根據不同的特點來調節miRNA與靶基因的結合力〔5〕。這種復雜的作用機制表明單個miRNA可以調節多個靶基因，而一個靶基因也可以被多個miRNA所調節。被miRNA識別的區域被稱為miRNA反應元件(miRNA reaction element，MRE)，最初被認為是 mRNA的3'UTR(Untranslated regions，UTR)區〔6〕，最近更多的研究證實，MRE 也可能位于 mRNA的 ORF(Open reading frame，ORF)和 5'UTR 區〔7〕。miRNA 與靶基因結合后可以抑制蛋白質的翻譯或直接降解mRNA，在轉錄后水平上對基因的表達進行負調控。

2 miRNA與神經系統的發育

miRNA具有高度的保守性、時序性和組織特異性，存在于哺乳動物的各種組織中，具有復雜的功能。miRNA對神經系統發生、發育及正常功能的維持均具有重要作用。

2.1 miRNA在神經系統早期發育過程中的作用 Dicer是miRNA生物合成過程中重要的RNA酶，Dicer酶的破壞能導致成熟miRNA的缺乏。Giraldez等〔8〕研究發現，Dicer的完全缺乏可以導致斑馬魚中樞神經系統和周圍神經系統形態的嚴重缺陷及神經元分化障礙。De Pietri Tonelli等〔9〕在小鼠胚胎期9.5 d(尚未出現神經發生)，選擇性敲除背側端腦神經上皮的Dicer基因，通過對細胞結構的分析發現，在胚胎期約12 d，神經元凋亡增加，皮質厚度明顯變薄;同時神經元分化障礙，導致出生后皮層缺陷，皮質體積明顯變小，斷奶后短時間內會引起小鼠死亡。Huang等〔10〕發現通過Wnt1-Cre介導的Dicer基因敲除，除了引起一些特定細胞群比如多巴胺能神經元分化障礙之外，還會引起中腦、小腦及周圍神經系統的畸形。Cuellar等〔11〕發現，選擇性敲除多巴胺能神經元的Dicer基因，導致了大腦萎縮和細胞體積減小，但是沒有出現神經元的變性，并且發現相對于其他Dicer基因敲除的神經元，如蒲肯野細胞〔12〕、皮質和海馬〔13〕，可興奮神經細胞，多巴胺能神經元的壽命是延長的。Dicer基因的敲除除了影響神經干細胞早期的分化之外，還會影響他們的生存〔14〕。

FMR1和FXR1這兩個基因可以與Dicer及RISC復合體中的成分相互作用。FMR1基因的突變能夠導致神經發育遲緩。小鼠和黑腹果蠅這些基因的敲除能導致神經系統突觸形成的異常〔15〕。

Dgcr8是能與Drosha酶形成復合體的第3種蛋白，在primiRNA形成過程中 Dgcr8對于維持Drosha的活性是必須的〔16〕。Dgcr8基因的敲除會引起中樞神經系統的形態異常和認知障礙，如造成空間記憶依賴性的學習能力損傷。在細胞水平，由于最終缺乏復雜性的分支而造成樹突形成的改變。

Dicer、FMR1、FXR1及Dgcr8不僅參與了miRNA的生物合成，而且對于其他類型的小RNA比如siRNAs等的合成也具有重要作用，基因敲除不但會損傷miRNA的生物合成，也可能通過其他途徑影響神經元的形成，因此，miRNA在神經系統發育中的具體作用機制尚須進一步深入探討。

目前，有證據表明在多能干細胞向神經元分化過程中，miRNA-124和miRNA-9發揮了重要作用，這也是研究最多的兩種miRNA。miRNA-124在分化中和成熟的神經元中均表達，在小鼠腦組織中含量非常高，大約占腦組織總miRNA的25%～48%，人類、小鼠、大鼠的基因組中有3種同源的mir-124基因，包括 mir-124-1，mir-124-2，mir-124-3，mir-124-1 從果蠅到人類高度保守。HeLa細胞的基因芯片顯示，將miRNA-124注入HeLa細胞中，細胞內有100多種非神經元轉錄產物下調，同時誘導出現一些類似成熟神經細胞的基因表達〔17〕。P19細胞miRNA-124的過表達可以誘導其向神經元方向分化〔18〕，最近，miRNA-124在神經系統發生中的作用已經在成年鼠體內被證實，miRNA-124在室管膜下區的前體細胞表達，并且能夠影響前體細胞向特定神經元表型的分化及成熟〔19〕。大腦皮質發育過程中，miRNA-124的過表達能在活體內誘導神經元發生的增加〔20〕。另外一個在神經系統高度表達的miRNA是miRNA-9，它高度保守，從果蠅到脊椎動物相似度高達100%。缺乏miRNA-9a的蒼蠅會導致感覺神經元的位置異常及數量異常增加，表明miRNA-9a通過下調Sens基因表達來抑制神經元的轉化〔21〕。在小鼠大腦的發育過程中，miRNA-9的過表達能改變神經前體細胞的增殖和遷移，誘導細胞的過早分化〔22〕。miRNA-9還參與脊髓運動神經元亞型的分類〔23〕。mir-9在雞的脊髓瞬時表達，而且在外側運動神經柱的運動神經元表達。mir-9的過表達能夠使脊髓外側運動神經柱的數量減少，也能改變軸突的突起，減少對翅肌的神經支配。

2.2 MiRNAs與神經元的形態和功能 miRNAs不僅參與神經元的早期發育和分化，而且對于神經元形態的維持及功能的發揮均具有重要作用。軸突和樹突對靶標的正確延伸是神經元發揮功能的前提。miRNAs豐度和對翻譯的調節對調控神經突起的生成、生長和突觸形成是必需的。小RNA在神經元胞體和樹突的差異表達譜表明，大部分miRNAs位于神經元的樹突，而且在樹突和胞體呈梯度表達。在神經元突起和突觸形成中研究較多的是mir-134和mir-132。mir-134是一種腦組織特異性miRNA，在樹突尤其是突觸中含量豐富。在海馬發育的過程中mir-134的表達水平增加，出生后13 d達到高峰〔24〕。肌源性神經營養因子和去極化刺激神經元能誘導mir-379-410簇包括mir-134的表達〔25〕，這種誘導通過Mef2轉錄子介導，mir-134的目標是Pumilio 2，它是一種RNA綁定蛋白，能夠抑制蛋白質的翻譯與樹突的發生〔26〕。在樹突棘，Limk1的局部翻譯對于突觸棘的體積是很重要的，mir-134的靶轉錄子編碼Limk1，能夠抑制突觸棘的生長，神經營養因子的刺激能夠抵抗mir-134對Limk1的抑制作用，恢復Limk1的局部翻譯〔24〕。在腺苷反應原件結合蛋白(cAMPresponse element binding protein，CREB)的調控下，miRNA-132在培養的神經元中表達。CREB是神經元可塑性、成熟和形成過程中一個關鍵的調節因子，CREB的活化可以被神經元電位相關的刺激因子快速誘導〔27〕，活化后的CREB誘導miRNA-132，通過活化GTP酶活化蛋白P250促進神經突的生長〔28〕。

3 MiRNAs與神經退行性疾病

神經退行性疾病是由大腦和脊髓的神經元退行性病變引起的一類疾病。主要包括阿爾茨海默病(AD)、亨廷頓病(HD)、帕金森病(PD)和肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)等。近年來研究發現，miRNA廣泛參與了神經退行性疾病的發生、發展。

3.1 MiRNAs與AD AD是以進行性癡呆為主要臨床表現的最常見的一種神經退行性疾病，其特征性病理變化是在腦組織中出現老年斑 (SP)和神經纖維纏結 (NFT)。老年斑主要由Aβ蛋白構成，神經元纖維纏結包括異常聚集和過度磷酸化的Tau蛋白。Aβ肽是有淀粉樣前體蛋白(APP)經過β-分泌酶(BACE1依賴)和r-分泌酶(PSEN-早老素依賴)的順序裂解而產生。在APP和PSEN基因突變引起家族性AD的基礎上，Hardy等〔29，30〕提出了淀粉樣蛋白級聯假說，表明 Aβ的過度產生單一的因素就可導致神經纏結的形成及神經元的死亡。最近，在人類臨床試驗中發現，淀粉樣蛋白依賴的途徑不足以引起嚴重的神經元退行性變及癡呆。越來越多的研究發現，AD的發生〔31～33〕與 miRNAs關系密切。

miRNAs與在AD領域的研究是Lukiw〔31〕通過對正常人及AD患者大腦中13種miRNA的觀察開始的。此后，研究者完成了總miRNA在AD大腦及周圍神經系統的分析〔34，35〕，鑒定了AD或神經退行性疾病特異性miRNA，包括miR-29，miR-9，miR-15a，miR-181c，miR-101，miR-106b，miR-146a 和 miR-107。這些 miRNA中有一些能夠直接調節 APP(miR-106，miR-101)〔33～36〕、BACE1(miR-29，miR-107)的產生〔31～33〕，引起淀粉樣蛋白的產生增加。

神經元Dicer基因選擇性敲除的小鼠，不僅可以引起大腦體積縮小、腦室擴張、神經炎癥、細胞凋亡等〔13，14，37〕，同時還可導致AD樣的內源性Tau蛋白的過度磷酸化〔13〕。Shin等〔38〕研究發現，少突膠質細胞中Dicer的丟失能引起神經元軸突變性，同時伴有異常的軸突運輸及內源性的APP的聚集。miRNA除了引起疾病相關基因如APP和BACE表達，可能通過更加精細的機制參與疾病的發生和發展。持續性miR-29缺乏不僅能導致BACE1和Aβ水平的升高，而且能夠影響神經元的甲基化〔39，40〕。Wang 等〔41〕首 先 通 過 芯 片 技 術 檢 測 了 APPSwe-PS1M146L模型和AD小鼠全miRNA譜的變化，結果發現，在37 種不同表達的 miRNA 中，miR-20a、miR-29a、miR-125b、miR-128a和miR-106b的表達明顯下調，而miR-34a、let-7、miR-28和miR-98表達上調〔42，43〕。在突變的小鼠中 miR-34a的上調可以通過bcl-2調節細胞凋亡〔41〕。通過miRNA實時定量RT-PCR研究發現，miR-106b在AD小鼠3個月時上調，6個月時下調。

3.2 MiRNAs與ALS ALS是一種選擇性運動神經元缺失的神經退行性疾病，病變主要累及脊髓前角、腦干和額葉皮質的運動神經元。90% ～95%為散在性ALS(sporadic ALS，sALS)，病因不明，5% ～10%為家族性 ALS(familial ALS，fALS)，具有家族遺傳傾向，常表現為常染色體顯性遺傳，SOD1基因突變是fALS最常見的原因，約占 fALS的20%，TARDBP和 FUS/TLS基因突變約占fALS的10%，其他的一些基因，如ALS2、SETX、VAPB、ANG、FIG4、SPG11、DAO 和 OPTN 與一些罕見的或非典型的fALS有關。目前，關于ALS與miRNA的報道非常少見。

TDP-43(TAR DNA結合蛋白，TARDBP)是一種異質性核糖核蛋白(hnRNPs)的同源異構體，hnRNPs參與RNA的加工過程，TDP43是ALS和FTLD的一個關鍵因素。這種蛋白高度保守，廣泛表達，主要定位在細胞核，少量存在于細胞質〔44〕，是神經退行性疾病核內包涵體的主要成份，它廣泛參與基因的轉錄、剪切、維持mRNA的穩定性等過程。TARDBP基因的突變在3%～4%的fALS和約2%的sALS病人被發現。多數TARDBP基因突變是外顯子6的錯義突變，編碼甘氨酸豐富的C末端，允許結合單鏈DNA、RNA和蛋白質。已有報道，TDP-43能夠與Drosha相互作用，從而參與pre-miRNAs的產生，促進miRNAs的合成。

miR-206是一種骨骼肌神經肌肉特異性miRNA，是一種雙順反子轉錄產物。Williams等〔45〕發現，在G93A-SOD1轉基因鼠的下肢肌肉中檢測了320種miRNA，其中miR-206明顯上調，其上調與神經癥狀的出現相伴隨。同時還發現，切斷坐骨神經后，同樣也會引起miR-206明顯上調。引起miR-206上調的原因與骨骼肌蛋白和肌細胞生成素有關，這是兩種骨骼肌特異性的轉錄因子，通過與編碼miR-206的基因上游結合并且激活了miR-206的轉錄，使得miR-206的表達上調。為了明確miR-206在ALS中的作用，通過對miR-206-/-鼠發現，miR-206基因的丟失不會影響疾病的發作，但是可以加速疾病的進展，生存期縮短。通過對神經肌肉連接處的研究進一步發現，miR-206能夠促進神經肌肉突觸的代償性增生從而延緩ALS進展。

Haramati等〔46〕制備了運動神經元(motor neuron，MN)Dicermut的小鼠模型，研究發現，MNDicermut模型中miRNA活性喪失，功能學顯示去神經性肌萎縮癥狀，表現為進行性運動功能障礙;形態學檢查發現腰段脊髓前角運動神經元數量減少，星形膠質細胞反應性增生;同時研究還發現脊髓運動神經元軸突數量明顯減少，存活軸突雖然能夠到達運動終板，但是神經肌肉接頭(NMJ)處的結構明顯異常，而脊髓背側的感覺神經元軸突保持完整;進一步研究還發現MNDicermut小鼠不能正常協調神經絲(NEF)亞單位，神經絲重鏈(NEFH)表達明顯上調，miRNA-9明顯下調，而且進一步證實miRNA-9通過與NEFH mRNA的3'UTR的結合對NEFH的表達發揮了負調控作用。

De Felice等〔47〕通過對sALS病人的白細胞進行miRNA芯片檢測發現，在人類911種miRNA中，hsa-miR-451，hsa-miR-1275，hsa-miR-328-5P，hsamiR-638，hsamiR-149 和 hsamiR-665表達明顯下調，miR-338-3p表達明顯下調，而這些差異表達的miRNA如何參與ALS的發生及發展仍需深入探討。

3.3 MiRNAs與其他神經退行性疾病 PD是臨床常見的神經退行性疾病之一，研究發現〔48〕miR-133b通過對Pitx3基因的調控參與了PD的發生。miR-433調控FGF20蛋白被翻譯，從而調節-synuclein的表達，參與了PD的發生〔49〕。HD是由于CAG三核苷酸重復序列過度擴展導致非正常亨廷頓蛋白產生的一種惡性常染色體顯性神經退行性疾病。研究發現，多種miRNA參與了HD的發生及發展，在HD小鼠中miR-124a〔50〕表達下調，在HD患者腦皮層中 miR-132、miR-9和miR-9〔51〕等表達下調，這些差異表達的miRNA通過對靶基因的調控廣泛參與了HD的發病。

總之，近幾年來，對miRNA的研究已成為生命信息領域中的一個重要方向。miRNA種類眾多，廣泛參與多種生物學過程，在體內對靶基因發揮重要的負性調控作用。因此，研究miRNA的功能及調控機制對于揭示疾病的發生、發展、開發新的治療方案具有重要意義。

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