愛維治保留灌腸在盆腔精確放射治療中對直腸損傷的保護作用

姜 新 辛 穎 劉 野 曲 超 羅景華 常鵬宇 曲雅勤

(吉林大學白求恩第一醫院放療科，吉林 長春 130021)

放射治療是惡性腫瘤的有效治療手段之一，當盆腔器官如前列腺、直腸、宮頸、膀胱和子宮體等罹患惡性腫瘤時，需要接受盆腔放射治療。為了更好地保護正常組織，通常采用調強放療。即使如此，由于局部腫瘤較大，又因直腸的解剖位置和脆弱性使其更容易受到射線的二次損傷〔1，2〕，導致不同程度的急性放射性直腸損傷，嚴重時導致急性放射性直腸炎(ARP)，其可導致患者生活質量下降，療程中斷，甚至死亡，嚴重影響了放射治療的進程和療效〔3〕。本研究通過觀察接受盆腔調強放射治療(IMRT)和三維適形放射治療(3D-CRT)的患者在放射治療期間給予愛維治保留灌腸治療的療效及不良反應，以探求急性放射性直腸損傷有效防治手段。

1 材料與方法

1.1 臨床患者材料 回顧性分析我院從2009年7月至2011年7月放療技術選擇盆腔IMRT及3D-CRT放射治療的患者62例。所有入組者均為具有病理證實的術后患者，需要接受盆腔放射治療。排除標準:腫瘤復發、肛瘺、直腸狹窄和肛周炎癥等不適合置管保留灌腸者，所有入組患者均具有知情權。

1.2 盆腔精確放射治療 全部入組患者均采用IMRT或3DCRT治療 。行 CT-sim后，由兩位以上醫師共同勾畫GTV、CTV、PTV，物理師制定TPS治療計劃，95%等劑量曲線包繞PTV，3D-CRT計劃一般選取3～4個照射野，IMRT計劃選取7～9個照射野，所有患者正常組織接受劑量均在正常耐受范圍內，位置驗證后采用VRIAN IGRT直線加速器6 MV X線放療，其中IMRT患者每周采集一次的錐形束CT(CBCT)圖像，驗證、糾正擺位誤差。照射5次/w，每次靶區劑量為180～200 cGy，總劑量4 500～5 040 cGy。宮頸癌患者放射治療3～4 w后接受2次腔內后裝治療。

1.3 藥物準備 愛維治，小牛血去蛋白提取物注射液，奧地利Nycomed Austria GmbH公司生產，規格:400 mg(10 ml)/支。

1.4 保留灌腸治療 入組患者被隨機分為兩組，對照組32例，中位年齡55歲;男11例，女21例;宮頸癌和子宮內膜癌15例，直腸癌17例;3D-CRT治療21例，IMRT治療11例;同步化療18例，非同步化療14例。實驗組30例，中位年齡52歲;男8例，女22例;宮頸癌和子宮內膜癌12例，直腸癌18例;3DCRT治療16例，IMRT治療14例;同步及非同步化療各15例。兩組患者中位年齡、性別分布、疾病種類和治療方法無統計學差異(P＞0.05)。實驗組患者在放療開始后間斷性接受2次/d保留灌腸，灌腸時間距離放射治療時間間隔＞4 h，每次灌腸前要求排空直腸，囑患者取仰臥位，臀部抬高，灌腸藥物為0.9%生理鹽水20 ml+愛維治20 ml，連接導尿管，用液體石蠟潤滑導尿管前端，輕插入肛門3～8 cm，同時囑患者全身放松，做深呼吸運動，然后緩緩注入藥物，囑患者適當變換體位，使藥物能均勻覆蓋直腸黏膜，同時給予常規對癥治療，對照組患者給予常規對癥治療。

1.5 輔助治療 兩組患者中根據不同疾病及分期，給予相應的同步化療，在治療期間均接受心理疏導治療，以減輕患者對放療副反應和保留灌腸的恐懼、焦慮情緒，同時進行飲食指導。

1.6 療效評估標準 按美國放射腫瘤協作組(RTOG)急性放射損傷分級標準進行損傷評估，0級:無變化;1級:大便次數增多或大便習慣改變，無需用藥/直腸不適，無需止痛治療;2級:腹瀉，需用抗副交感神經藥/黏液分泌增多，無需衛生墊/直腸或腹部疼痛，需止痛藥;3級:腹瀉，需腸胃外支持/重度黏液或血性分泌物增多，需衛生墊/腹部膨脹(X線平片示腸管擴張);4級:急性或亞急性腸梗阻或穿孔;胃腸道出血需輸血;腹痛或里急后重，需置管減壓，或腸扭轉。

1.7 統計學方法 采用SAS9.3統計軟件。計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較用秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結果

2.1 出現1級急性放射性直腸損傷發生的時間及治療療程情況 兩組中有1例患者出現4級直腸損傷，經過對癥治療并休息1 w后繼續放療，對照組出現1級放射性直腸損傷的時間為放療后(18.47±5.25)d，而實驗組出現1級反應的時間為放療后(24.5±5.74)d，兩組出現1級急性放射性直腸損傷的時間比較有統計學差異(P=0.000 1)，說明實驗組患者出現1級以上急性放射性直腸損傷的時間較對照組延遲出現近1 w。

2.2 兩組患者在治療期間出現最嚴重的損傷分級情況 實驗組無3、4級急性放射性直腸損傷，0級和1級損傷占73.33%〔0級3例(10%)、1級9例(63.33%)〕，2級8例(26.66%);對照組0級和1級損傷僅占34.4%〔0級1例(3.13%)、1級10例(31.25%)〕，2級14例(43.75%)，3級6例(18.75%)，4級1例(3.13%)，實驗組損傷的嚴重程度較對照組明顯減輕(P＜0.05)，表明愛維治對于輻射所致的急性直腸黏膜損傷有明顯的保護作用。

2.3 在對兩組接受IMRT治療手段的亞組分析 IMRT組1級以下的急性直腸損傷明顯高于3D-CRT組，在實驗組患者的比較中，也可得到相同的結果(P＜0.05)。對照組采用IMRT治療后0、1級損傷8例，2～4級損傷3例;3D-CRT治療后0、1級損傷3例，2～4級損傷18例。實驗組接受IMRT治療后0、1級損傷11例，2～4級損傷3例;3D-CRT治療后0、1級損傷5例，2～4級損傷11例。

2.4 不良反應監測 治療組患者應用愛維治保留灌腸期間，定期復查血常規、肝腎功能等指標，未監測到藥物的過敏反應。

3 討論

放射治療是盆腔惡性腫瘤治療中常用的治療手段，急性放射性黏膜損傷是放射治療過程中最常見的不良反應，有近2% ～5%患者會發生非常嚴重的放射性直腸損傷〔4〕，其發生時間和嚴重程度與采用不同放療技術有關，也因個體差異有明顯不同。急性損傷有多種臨床表現，如排便次數增多、腹瀉、便血、下腹部疼痛、肛門墜脹感和里急后重等，這些癥狀一般在放射治療的2 w開始出現〔5〕，急性放射性直腸損傷在早期即可有組織學改變，包括黏膜細胞缺失、急性固有層炎癥、嗜酸細胞隱窩膿腫和動脈內皮細胞腫脹等表現，繼續發展會導致組織細胞的廣泛變性凋亡和壞死，嚴重的血管反應和出血、致死性繼發性感染〔2〕，所以如何預防和治療輻射引起的直腸損傷是一直以來的研究問題。

目前針對預防和治療放射性腸炎發生的措施，多數治療方法是非手術性的保守治療，主要包括全身治療和局部治療，而局部治療主要以藥物保留灌腸為主，氫氧化鋁乳劑、慶大霉素、維生素及甲醛等均已經用于急性放射性直腸損傷的治療中。小牛血去蛋白提取物愛維治能改善創傷后處于缺氧狀態細胞的生存和能量代謝，促進細胞對氧的利用，從而加快細胞的合成修復，并促進纖維細胞、血管內皮細胞以及其他類型細胞游走和增殖的作用，目前有報道愛維治小牛血去蛋白提取物可以推遲放射性黏膜損傷的發生，并降低3、4級黏膜損傷的發生率〔6〕。本研究結果與其一致。

IMRT技術使靶區內的照射劑量最理想、靶區外周圍正常組織受照射劑量最小、靶區的定位和照射最準、靶區的劑量分布最均勻，明顯提高腫瘤的局控率，并減少正常組織的放射損傷。Samuelian等〔7〕報道在直腸癌的放射治療中，應用IMRT的急性直腸損傷比3D-CRT組明顯降低，這種降低的原因主要是在同樣的處方劑量下，IMRT具有更加明顯的靶區劑量均一性，而本研究說明IMRT可以明顯減輕放射治療所導致的急性直腸損傷，這種原因一方面歸因于靶區劑量的均一性，另一方面在于觀察的病例中有宮頸癌和子宮內膜癌患者，這些患者在放射治療時直腸大部分應該在靶區外，而由于靶區的不規則性使3D-CRT在保護直腸接受劑量方面受到明顯限制，結果直腸的大部分體積接受的劑量比預想的要高，從而會引起更加明顯的急性直腸損傷，而IMRT能夠明顯降低直腸區域的受照體積和劑量，從而會對直腸的急性放射損傷有明顯的保護作用。

1 Haas EM，Bailey HR，Farragher I.Application of 10 percent formalin for the treatment of radiation-induced hemorrhagic proctitis〔J〕.Dis Colon Rectum，2007;50(2):213-7.

2 Pironi D，Panarese A，Vendettuoli M，et al.Chronic radiation-induced proctitis:the 4%formalin application as non-surgical treatment〔J〕.Int J Colorectal Dis，2013;28(2):261-6.

3 Budaus L，Bolla M，Bossi A，et al.Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer:critical analysis of the literature〔J〕.Eur Urol，2012;61(1):112-7.

4 Lee SI，Park YA，Sohn SK.Formalin application for the treatment of radiation-induced hemorrhagic proctitis〔J〕.Yonsei Med J，2007;48(1):97-100.

5 張照輝，賈廷珍，沈 彤，等.放射性直腸炎的診斷和治療-附97例病例分析〔J〕.中華放射醫學與防護雜志，2006;26(1):29-30.

6 田曼霖.小牛血去蛋白提取物注射液保留灌腸防治放射性直腸炎的臨床研究〔J〕.中華放射醫學與防護雜志，2011;31(1):56-8.

7 Samuelian JM，Callister MD，Ashman JB，et al.Reduced acute bowel toxicity in patients treated with intensity-modulated radiotherapy for rectal cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012;82(5):1981-7.