川芎嗪緩控釋制劑的研究進展

彭春梅，張 宇，唐 勤，徐曉玉，2，張繼芬*

（1.西南大學藥學院，重慶 400716；2.重慶市藥效評價工程技術中心，重慶 400716）

中藥川芎是活血化瘀、行經止痛的良藥，被譽為血中之氣藥，其主要活性成分為川芎嗪。現代藥理研究表明，川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種活性［1］，可有效緩解冠心病、心絞痛，抗動脈粥樣硬化，增強免疫系統功能［2-3］，臨床應用廣泛。

目前臨床上川芎嗪主要是通過口服或注射給藥。口服劑生物利用度不高，注射劑給藥患者順應性低，且分布消除迅速［4］。基于川芎嗪代謝快、半衰期短的特點 (約為10 min)，結合其臨床用藥的長期性，研究人員多年致力于其緩、控釋制劑的開發研究。近年來，隨著中藥緩控釋制劑新型輔料如水凝膠、甲殼素及其衍生物、聚乳酸類生物降解的聚合物、環糊精及其衍生物等［5］的發展和應用，川芎嗪緩控釋制劑也有了進一步研究。本文就川芎嗪緩控釋制劑的研究狀況進行了總結，以期為新型川芎嗪緩釋制劑的研究提供參考。

1 骨架型緩釋制劑

骨架型緩釋制劑是將藥物與惰性固體骨架材料通過特定工藝制備而成。藥物以溶出、擴散或溶出-擴散結合等方式從骨架中釋放［6］。骨架型緩釋片藥物釋放符合Fick定律，其動力學過程可以用Higuchi及其改進模型描述。尤其是親水凝膠骨架在川芎嗪中應用較多，通過聚合物遇水膨脹形成的凝膠屏障控制藥物溶出，即骨架溶蝕與藥物擴散的綜合效應，屬可溶脹骨架系統。

丁廣斌等［7］用親水凝膠骨架材料卡波姆研制了磷酸川芎嗪骨架片。藥物釋放受卡波姆類型、用量及介質pH的影響:交聯度低的卡波姆溶脹速率快，水化時形成的均勻網狀結構通道較少，導致釋藥速率較慢；卡波姆與主藥的比例大于1∶1時，方可顯示出較明顯的緩釋作用，且隨著卡波姆用量的增加，釋藥逐漸由Higuchi擴散轉向零級釋藥；介質pH值由低到高，釋藥逐漸向零級轉化，當pH＞5.0以后，樹脂中的羧酸根發生離子化作用，負離子之間的排斥力使結構伸展膨脹，緩釋效果尤其明顯，t0.5可由普通片的60 min延長至245 min。

以羥丙甲纖維素 (HPMC)為骨架材料制得的磷酸川芎嗪緩釋片，體外釋放結果顯示該制劑可持續平穩釋藥12 h，其中1 h釋藥20%左右，12 h釋藥85%以上，釋藥曲線符合Higuchi方程。比較緩釋片與市售片在家兔體內藥動學發現，緩釋片的峰濃度Cmax顯著降低 (P＜0.05)，達峰時tmax和體內平均滯留時間 (MRT)顯著延長 (P＜0.05)，藥時曲線下面積AUC無顯著性差異 (P＞0.05)，緩釋片相對于市售片的生物利用度為125.4%，兩者吸收程度生物等效。用AIC法判斷藥物在兔體內為二室模型，用Loo-Riegelman公式計算緩釋片口服后兔體內吸收百分率 (Y)與其體外對應時間的釋藥百分率 (X)作線性回歸得方程為:Y=0.583X+45.116(r=0.975，臨界r=0.754)，表明緩釋片體外釋放與兔體內吸收顯著相關［8］。

周江聰［9］以HPMC為親水凝膠，乙基纖維素 (EC)為疏水性阻滯劑，制備了鹽酸川芎嗪骨架緩釋片，考察了處方因素及工藝因素對釋藥的影響。結果顯示，高黏度的K15M、K100M緩釋效果較好，且隨著用量的增加，藥物的緩釋性加強，當K15M用量大于50%時，藥物可持續釋放為12 h，緩釋效果明顯；而EC的黏度和含有量對釋藥均無明顯影響。釋放曲線符合Peppas方程，表明藥物釋放是以擴散為主的Fickian過程。何文［10］以HPMC K100M為骨架材料，EC100cps為阻滯劑，采用濕法制粒壓片制備的磷酸川芎嗪骨架片，12 h內體外釋藥特征符合Higuchi方程，累積釋放百分率Q=30.2915t1/2-6.7776，也具有良好的緩釋性。

2 膜控型制劑

膜控型緩釋制劑是在小丸、小片等制劑表面用醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂等緩釋包衣材料進行包衣而成。藥物釋放速率由膜材的性質、包衣的厚度、膜材中的致孔劑、制劑的制備方法等調節［11］。

張瑜等［12］采用丙烯酸樹脂 RS30D和丙烯酸樹脂RL30D的混合液包衣對磷酸川芎嗪小丸進行包衣，制備了緩釋微丸，并對釋藥影響因素進行了考察。研究發現，包衣液的組成、包衣增重和溶出介質pH能顯著影響制劑藥物釋放:隨著包衣液中丙烯酸樹脂 RL30D/丙烯酸樹脂RS30D比例減小、包衣增重增大、溶出介質pH減小，釋藥速率減慢。最終可制得2 h內藥物釋放度低于20%，持續釋藥12 h的緩釋微丸。

肖衍宇等［13］將處方量的磷酸川芎嗪、微晶纖維素及乳糖制備素丸后以乙基纖維素水分散體為緩釋膜材進行包膜，得磷酸川芎嗪緩釋微丸，并通過三制劑三周期交叉實驗將其與磷酸川芎嗪冰片復方緩釋微丸、市售磷酸川芎嗪普通片兩種制劑進行了體內單劑量和多劑量的藥動學和生物等效性比較研究。結果顯示，單劑量時三種制劑的 tmax、Cmax、AUC0-24h和MRT分別如下:磷酸川芎嗪緩釋微丸為(2.50±0.29)h、 (213.06±32.44)ng/mL、(2722.25±369.42)ng/mL和 (9.43±1.05)h；磷酸川芎嗪冰片復方緩釋微丸為 (2±0.76)h、 (252.09±28.96)ng/mL、(3613.51±974.16)ng/mL和 (9.14±2.56)h；市售普通片為 (0.33±0.09)h、 (3402.13±584.97)ng/mL、(2801.24±560.17)ng/mL和 (1.52±0.35)h。微丸制劑的tmax和MRT明顯延長，Cmax下降至1/10以下，說明該微丸制劑較普通片具有良好的緩釋性能。磷酸川芎嗪緩釋微丸的AUC和普通片相近，磷酸川芎嗪復方緩釋微丸的AUC高出普通片約30%，說明該微丸制劑并未降低川芎嗪的生物利用度。多劑量藥動參數結果也具相同趨勢。兩種緩釋制劑均表現出良好的緩釋效果，且波動系數均優于普通片。

3 膜控+骨架的緩釋制劑

馮曉東等［14］先以HPMC為骨架制得磷酸川芎嗪骨架片，再以乙基纖維素-殼聚糖為包衣材料對骨架片進行包衣，制得了緩釋效果良好的薄膜包衣骨架緩釋片，且當乙基纖維素與殼聚糖比例為20∶5(v/v)時，緩釋效果最為明顯，與普通片劑相比，t0.5可從1 h延長至近4 h。其釋藥機理可能為:釋放初期，包衣膜中水溶性的殼聚糖溶解，使膜上形成很多微孔，體液通過微孔緩慢進入片芯，此時不溶性材料EC形成的包衣膜可有效地避免突釋效應。HPMC接觸到體液后逐漸溶脹，包衣膜因HPMC骨架的膨脹而崩解，失去控制作用，釋放速度主要由骨架材料來控制。此類緩釋制劑雙管齊下，對強水溶性藥物有良好的緩釋效果。

另有學者［15］以PEG-6000和PEG-400為基質，采用固體分散技術制成磷酸川芎嗪緩釋滴丸，再以乙基纖維素(EC)，丙烯酸樹脂高滲 (RL)和丙烯樹脂低滲 (RS)，鄰苯二甲酸二乙酯 (DEP)為包衣材料進行包衣。所得包衣滴丸外觀圓整、質地均勻，12 h的溶出度達到85.29%，釋藥規律符合一級動力學方程ln(100－Q)=－0.16t+4.6206(r=0.9991)和 Higuichi方程 Q=29.38t1/2－13.377(r=0.9926)。

4 脈沖緩釋制劑

脈沖式藥物釋放系統 (PRDDS)是根據時間藥理學，即時辰藥動學原理，定時釋放有效劑量藥物的新劑型［16］。此類給藥系統是一種擇時釋藥系統，能按預定時間按單次或多次釋放藥物［17］，從而減少藥物不良反應，達到最佳療效。

根據心血管系統疾病等往往凌晨發作的特點，研究者以十八醇、聚乙二醇和乙基纖維素等為包衣材料，采用干壓包衣法制備磷酸川芎嗪［18］或鹽酸川芎嗪［19］脈沖控釋片，患者睡前服藥可在次日凌晨脈沖釋放一個劑量。釋藥時滯與崩解劑組成、含致孔劑量、片心質量有關，調整崩解劑的用量和包衣材料中致孔劑的用量可調節藥物體外釋放速率:崩解劑CMS-Na外加時緩釋效果較好，增加包衣材料中致孔劑PEG的量，釋放時滯縮短。

吳芳等［20］以磷酸川芎嗪作為模型藥物，研究制備了由非滲透性膠囊殼和可溶蝕性凝膠塞組成的脈沖塞膠囊。當定時脈沖膠囊與水性液體接觸時，水溶性膠囊帽溶解，定時塞遇水溶蝕，藥物即呈脈沖式釋出。體外釋藥評價顯示，溶蝕塞的處方組成和質量能顯著影響釋藥時滯，釋藥時滯隨溶蝕塞中凝膠形成賦形劑羥丙甲基纖維素 (HPMC)的量和溶蝕塞質量的增加而增加，而溶蝕塞的硬度對時滯無顯著影響。用99mTc標記脈沖塞膠囊內的含藥片，對其在犬體內的轉運和釋放進行γ-射線顯影，結果發現體外時滯為5～6 h的脈沖塞膠囊，在犬體內的崩解釋藥時滯均為4～5 h。

5 微球及微囊

微囊或微球是一類性能良好的緩釋載體。曾凡彬等［21］以明膠為材料，采用乳化法或二步法制備了鹽酸川芎嗪微球。動態透析法進行了體外釋藥研究，結果表明，微球的藥物釋放符合一級動力學方程:ln(Q∞－Q)=－0.5438t－0.1293(r=0.9930)。t1/2為62 min，高于機械混合物的38 min和原料藥的10 min，證實鹽酸川芎嗪明膠微球具有明顯的緩釋性。

林雅鈴等［22］采用生物可降解材料星型聚L-乳酸聚合物通過復乳-溶劑揮發法制得了磷酸川芎嗪星型聚乳酸載藥微球。載藥微球0～48 h內的釋放具有明顯的緩釋特征，可用一級方程、Baker-Lonsdale方程、Higuchi方程及Ritger-Peppas方程擬合 (r均＞0.99)；48～144 h的釋放則符合零級釋放 (r=0.9988)，亦可用Higuchi方程及Ritger-Peppas方程擬合 (r＞0.99)。由此推知，微球在0～48 h階段的釋藥機制為藥物擴散和聚合物降解協同作用，48～144 h階段則主要為藥物擴散釋藥。黃桂華［23］以PLGA(乳酸-羥基乙酸共聚物)為載體材料，以乳化-溶劑揮發法制備了關節腔注射用川芎嗪緩釋微球。對微球體外釋放行為的考察發現，干燥方法對微球的釋藥有影響:冷凍干燥和真空干燥所得微球在37℃條件下釋放32 d后累計釋放率均大于80%，但前者突釋較少，第1、第10、第30天累計釋放率分別為 (16.5±2.94)%、 (51.1±1.52)%和 (82.24±0.51)%，符合Higuchi方程，藥物釋放以擴散釋放為主；后者第1天釋放即達 (54.56±1.47)%，突釋明顯，與Ritger-Peppas方程相符，釋藥機理為藥物擴散與骨架溶蝕共同作用。川芎嗪PLGA微球體內半衰期為130.75 h，平均滯留時間為223.37 h，較川芎嗪溶液分別延長了7.72倍和8.56倍，說明川芎嗪PLGA微球具有良好的緩釋效果。

殼聚糖是近年來常用的一種緩釋微粒載體材料。凌立君等［24］制備了鹽酸川芎嗪殼聚糖微囊，經電鏡觀察，微囊囊壁表面呈凹陷狀而無開裂現象，能較好保證微囊的緩釋效果。蔡鑫君等［25］采用噴霧干燥法制備的川芎嗪殼聚糖微球，載藥量可達 (18.60±0.15)%，粒徑為 (10.69±0.64)μm。微球的體外釋放分為兩階段:第一階段為突釋階段，1 h累積釋放了43.21%，低于原料藥的75%；第二階段具有良好的緩釋特性，在1～15 h內的釋放符合Higuchi方程 Q=19.798 t1/2+25.209(r=0.997)。王碧娟等［26］采用乳化交聯法制備的磷酸川芎嗪殼聚糖微球，載藥量為(8.26±1.23)%，粒徑為 (25±0.79)μm。動態膜透析法探索含藥微球體外釋藥，結果證實，磷酸川芎嗪殼聚糖微球具有良好的緩釋效果，第8天時累計釋藥率方達80%以上。

6 溫敏型原位凝膠

原位凝膠又稱即型凝膠，能隨著環境理化性質的改變而改變，可適應不同疾病治療需求［27］。原位凝膠不僅具良好的組織相容性，還可利用其三維網狀結構實現藥物控制釋放，與此同時，原位凝膠還有特殊的溶液-凝膠轉變性質:高分子材料對外界刺激產生響應，使聚合物在生理條件下發生分散狀態或構象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉化。

針對術后腹腔黏連的病理變化，徐彥等［28］采用Poloxamer 407(P-407)，研制了適合體腔給藥的鹽酸川芎嗪溫感型原位凝膠。通過對不同濃度P-407的相轉變溫度和體外釋放的測定，發現40%P-407具有相對較佳的緩釋效果，并且能夠在一定程度上減緩突釋效應；若與2%～3%甲基纖維素結合，藥物的體外釋放度將明顯延長，釋放50%～60%藥物的時間可由30 h延長至200 h。

7 微乳

近年來，微乳作為納米載藥系統在醫藥學領域中受到廣泛關注。完茂林等［29］以大豆磷脂-乳酸乙酯為乳化劑，大豆油和丙二醇為互不相溶的兩個油相，制備了川芎嗪O/O型非水微乳制劑。大鼠灌胃的藥代動力學實驗表明，川芎嗪的體內藥物代謝動力學基本符合線性動力學特點，藥物吸收隨質量濃度的增加而增大，吸收機制可能是被動擴散。與普通制劑相比，川芎嗪微乳血藥濃度的達峰時間由60 min延長至150 min，最大吸收質量濃度由23.47 μg/mL提高到27.7 μg/mL，吸收半衰期由77 min延長至153 min，相對生物利用度為173.83%，體內平均滯留時間延長了約1.5 h，證實，該微乳制劑具有一定緩釋的效果。川芎嗪水溶性很好，故藥物釋放快。當制備成O/O型微乳后，油相的存在降低了其水溶性，故具有緩釋性。

8 透皮制劑

黃桂紅等［30］先以油酸為油相，吐溫80為乳化劑，丙二醇為助乳化劑，制備了O/W型微乳，然后再加入卡波姆940溶脹24 h，得到川芎嗪微乳凝膠，用于透皮給藥。采用Frans擴散池法對川芎嗪微乳凝膠進行體外釋藥研究，結果表明，微乳凝膠在前6 h內釋放較快 (釋放率達到73.16%)，后18 h緩慢釋放，體外釋藥符合一級動力學方程，緩釋性能較好。

醇質體是一種變形性高、包封率高及滲透性高的新型脂質體。由于其含乙醇量較高，脂質層柔韌性增加且相變溫度降低，與一般脂質體相比，該劑型可增加藥物的滲透性，現已廣泛用于透皮制劑研究。劉星言等［31］制備了乙醇量高達45%，粒徑為 (78.71±1.23)nm，包封率為(86.42±1.5)%的川芎嗪醇質體，再以丙烯酸樹脂、琥珀酸、檸檬酸三乙酯為材料制備了川芎嗪醇質體貼劑。該醇質體貼劑24 h藥物累積透皮量可達 (183±18)μg/cm2，且體外釋放行為符合Higuchi方程，24 h平均累積釋放量為(197.5±11.5)μg/cm2，具有明顯緩釋效果。體內藥動學結果顯示，常規透皮給藥的相對生物利用度為98.63%，而川芎嗪醇質體相對生物利用度高達209.45%，約為前者的2.12倍，說明醇質體透皮貼劑還提高了藥物吸收效果。可見，醇質體作為川芎嗪緩控釋制劑研究具有較大潛能。

張蜀等［32］采用聚丙烯酸樹脂Eudragit El00為控釋骨架和壓敏膠材料制備了膠粘劑骨架型經皮給藥系統，在濃度梯度作用下藥物單純擴散，恒速釋放。楊芳芳［33］研究了鹽酸川芎嗪透皮貼劑的經皮吸收，通過體外透皮速率測定和體外釋放研究，表明鹽酸川芎嗪透皮貼劑的經皮滲透符合零級動力學過程，貼劑中的鹽酸川芎嗪可維持24 h持續釋放，體外釋放符合骨架型結構的Higuchi方程的擴散模式，說明該制劑為皮膚控釋型透皮給藥系統。

9 胃漂浮片

藥物漂浮給藥系統 (floating drug delivery system，FDDS)可利用特殊輔料將藥物漂浮于胃液表面從而延長藥物的胃內滯留時間，是緩控釋制劑的研究熱點之一。

魏穎慧等［34］根據漂浮機制制備了含漂浮層和含藥層的磷酸川芎嗪雙層漂浮緩釋片，考察了處方中混合碳酸鹽、HPMC及MCC的用量對漂浮性能的影響:混合鹽用量超過60%或低于15%時，制劑浮力過大或過小，當用量范圍為30%～45%有適宜的浮力和漂浮時間；HPMC K15M的用量對凝膠層厚度有較大影響，基本成正比關系，但當凝膠層厚度達到一定值后，再增加HPMC K15M的量，漂浮力減小；MCC用量在10%～20% 時制劑能保持良好的漂浮性能，超過20% 時凝膠骨架結構被破壞，不能提供持久的票浮力。該制劑2 h的累積釋藥量接近35%，4 h累積釋藥量接近55%，8 h累積釋藥量大于80%，符合對緩釋制劑藥物釋放的要求。

10 滴丸

滴丸是將藥物與熔融基質的混合物滴入冷凝液中，收縮冷凝而成的丸狀制劑。基質性質不一樣，釋藥速率就不一樣。水溶性藥物選擇難溶性基質，即可實現緩釋。張宇等［35］以乙基纖維素-硬脂酸-單硬質酸甘油脂-聚乙二醇6000為基質，制備的“內異消”復方緩釋滴丸，成功實現了復方組分之一的川芎嗪的緩慢釋放:原藥15 min即可釋放超過95%，而自該滴丸中的釋放速率為1 h釋放32.25%，4 h釋放58.46%，8 h釋放74.55%，12 h釋放81.58%，具有了明顯的緩釋性。

11 小結

綜上所述，目前研究人員已廣泛開展對川芎嗪緩控釋制劑的研究。骨架型、膜控型、骨架-膜控復合型、脈沖型研究較多，也較為成熟，體外緩釋明顯，口服后體內也有一定的緩釋性，所用輔料以HPMC、EC、丙烯酸樹脂居多。其余制劑的研究多集中于通過體外藥物釋放性能考察制備工藝，各制劑在體外雖然都有一定的緩控釋效果，但多數缺乏體內研究結果，體內是否仍具有良好的緩釋性能有待進一步考察，體內外的相關性也有待驗證。目前，就中藥制劑而言，少有緩控釋制劑藥動學研究報道，且測定的指標成分單一，中藥緩控釋制劑藥動學生物效應法研究報道也較少。因此，根據因素考察范圍和擬合預測能力等選用合適的優化方法優化緩釋制劑處方［37］，對已有緩控釋制劑的深入研究及探索新型緩控釋制劑仍是當前對川芎嗪藥物開發應用的主要方向。

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