阿塞那平中間體的合成工藝改進

李 新，馬淑濤

（山東大學藥學院藥物化學研究所，山東濟南250012）

阿塞那平（Asenapine）是一種多靶點的非典型抗精神病藥物［1，2］，對于精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀及認知缺陷癥狀均有很好的治療效果，具有極低的錐體外系副反應傾向［3］.該藥物的商品名為Saphris.它最初由國際歐加農公司發現，后經先靈葆雅公司對該藥物進行申請上市［4］，2009年8月14日，美國FDA批準了其上市請求，現該藥物屬于默克公司的重要產品.

阿塞那平具有多條合成路線，但大多已有專利保護，5－氯－2－苯氧基苯乙酸是其重要非專利保護路線［5］的關鍵中間體.該中間體的合成首先要經過傅克反應引入一個乙酰基，再與苯酚發生烏爾曼縮合反應生成二芳基醚類化合物，再經過Willgerodt－Kindler反應，一鍋合成得到目標產物.在2，5－二氯苯乙酮的合成中，我們對反應溫度和反應物配比進行了探索，使得該反應收率明顯高于文獻［7］報道值，收率提高了7.03%.在5－氯－2－苯氧基苯乙酮的合成中，文獻［6］用銅粉作為催化劑，反應結束后殘余物黏稠不易清洗，大量生產會導致嚴重的環境污染，故對催化劑進行了探索，我們改用了碘化亞銅，催化效率高，反應后處理簡便，并且可回收再利用，極大地減小了對環境的污染.另一方面對反應配比進行了改進，使反應物能夠完全轉化，解決了文獻［5］所遇到的原料剩余的問題，而且有利于分離純化，用硅膠粗過濾即可，避免了高真空度的減壓蒸餾對于生產設備的苛刻要求.此外，原料的完全轉化也提高了反應收率，此步反應收率比原文獻［6］高19.30%.在進一步的5－氯－2－苯氧基苯乙酸的合成中，我們對反應物配比及反應溫度進行了探索，將該反應進行到最大程度，并改進后處理方法，使一鍋反應收率達到48.15%，并對重結晶溶劑進行摸索，分別嘗試了甲醇，甲醇／水，丙酮，二氯甲烷，最終發現二氯甲烷的結晶時間較短，且晶型良好.以重結晶溶劑二氯甲烷代替了原文獻［6］中的苯－己烷混合重結晶溶劑，降低了使用溶劑的毒性，提高了生產的安全性.另外，我們在后處理過程中，用常用提取溶劑乙酸乙酯代替了文獻［6］的使用溶劑乙醚，不僅提高了生產的安全性，而且降低了生產成本.本課題組主要是以文獻［6］的方法為基礎，利用簡單易得的原料對阿塞那平關鍵中間體進行了合成并對其進行了工藝研究.改進后的工藝具有操作簡便、反應總收率較高、對生產設備要求降低、生產安全等特點，更有利于進行工業化生產.

1 試劑與儀器

所用原料及試劑均為分析純.熔點用顯微熔點測定儀（溫度未經校正）測定.

2 合成方法

2.1 2，5－二氯苯乙酮的合成（2） 在裝有帶干燥裝置的回流冷凝管、溫度計和電動攪拌裝置的三口燒瓶中，加入對二氯苯29.4g（200mmol，1eq），無水氯化鋁53.34g（400 mmol，2eq），攪拌均勻.向混合物中逐滴加入乙酰氯14.2 mL（200mmol，1eq），滴加時間約30min，維持此放熱反應的溫度在60℃左右.滴加完畢，將混合物加熱到150℃，并且在此溫度下回流攪拌反應1h.用薄層色譜法檢測反應，反應進行完全后，即可停止反應.將混合物倒入500g冰水中，劇烈攪拌，用二氯甲烷提取三次，每次用量100mL，合并提取液，用飽和的碳酸氫鈉洗滌兩次，再用飽和食鹽水洗滌一次，經無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得棕色油狀物34.74g，減壓蒸餾得70～72℃（1mmHg）組分27.34g，為2，5－二氯苯乙酮.收率：72.33%.

2.2 5－氯－2－苯氧基苯乙酮（3） 在裝有帶干燥裝置的回流冷凝管的圓底燒瓶中，加入2，5－二氯苯乙酮15.24g（80.63mmol，1eq），苯酚22.73g（241.47mmol，3eq），碳酸鉀33.33g（241.52mmol，3eq），碘化亞銅（0.80g，4.18 mmol，0.05eq）攪拌回流12h.薄層色譜檢測，反應完全后冷卻，過濾，用乙酸乙酯充分洗滌濾餅.用1mol的氫氧化鈉洗滌乙酸乙酯提取液.有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得油狀物21.85g，用60∶1的石油醚／乙酸乙酯混合溶劑充分溶解，用硅膠柱粗過濾，蒸干溶劑，得純品16.37g，收率82.30%，熔點56～58℃，一經靜置，5－氯－2－苯氧基苯乙酮就會結晶析出，也可以用甲醇來進行重結晶.

2.3 5－氯－2－苯氧基苯乙酸（1） 在裝有帶干燥管的回流冷凝管的圓底燒瓶中，加入5－氯－2－苯氧基苯乙酮2.81g（11.39mmol，1eq），嗎啉1.58mL（18.14mmol，1.60 eq），硫粉0.37g（11.39mmol，1eq），攪拌回流反應6h.待混合物冷卻后，加入冰醋酸25mL，溶解殘余物，再加入濃鹽酸25mL，加熱回流反應6h.反應完全后，將反應混合物蒸發到原體積的1／3，用1mol?L－1氫氧化鈉溶液調pH至堿性，用石油醚洗滌兩次，水相用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得固體1.44g，收率：48.15%，熔點124～125℃.固體放置會產生結晶，可用二氯甲烷進行重結晶.合成路線見圖1.

圖1 5－氯－2－苯氧基苯乙酸的合成路線

［1］ Franberg O，Marcus MM，Ivanov V，et al.Asenapine elevates cortical dopamine，noradrenaline and serotonin release.Evidence for activation of cortical and subcortical dopamine systems by different mechanisms［J］.Psychopharmacology（Berl），2009，204（2）：251－264.

［2］ Bishara D，Taylor D.Upcoming agents for the treatment of schizophrenia mechanism of action，efficacy and tolerability［J］.Drugs，2008，68（16）：2269－2292.

［3］ Franberg O，Wiker C，Marcus MM，et al.Asenapine，a novel psychopharmacologic agent：preclinical evidence for clinical effects in schizophrenia［J］.Psychopharmacology（Berl），2008，196（3）：417－429.

［4］ 惠子，董金華.阿塞那平（asenapine）［J］.中國藥物化學雜志，2010，20（2）：156.

［5］ Vader J，Kaspersen F，Sperling E，et al.The synthesis of radiolabelled org 5222and its main metabolite org 30526［J］.J Label Compd Radiopharm，1994，34（9）：845－869.

［6］ Harris TW，Smith HE，Mobley PL，et al.Affinity of 10－（4－Methylpiperazino）dibenz［b，f］oxepins for clozapine and spiroperidol binding sites in rat brain［J］.J Med Chem，1982，25（7）：855－858.

［7］ 焦家俊，韓海軍，侯鈺暄，等.5－氯－2－（4－氯－苯氧基）－苯酚的合成［J］.華東理工大學學報（自然科學版），2007，33（1）：75－78.