胰島素樣生長因子-1與糖尿病合并骨質疏松的關系研究進展

劉潤萍，孫麗莎，陳 秋

糖尿病在全世界范圍內呈增高趨勢，其急、慢性并發癥嚴重危害著患者的健康，而骨質疏松被認為是其慢性并發癥之一。由于骨質疏松易致骨折，致殘性高，使患者治療和康復更為困難，加重患者經濟負擔。因此，應重視糖尿病與骨質疏松關系的研究。胰島素樣生長因子(IGF)-1不僅在刺激細胞分化和增殖、骨骼生長發育、骨量和骨密度維持方面起作用，還在糖尿病及骨質疏松中起關鍵作用。IGF-1與胰島素敏感性密切相關，通過測定體內IGF-1的水平能更好地了解血糖及骨量的變化。本文就IGF-1與糖尿病合并骨質疏松的相關研究進展進行綜述。

1　糖尿病與骨質疏松

隨著糖尿病患病率增加，人們對它的認識也越來越清楚。糖尿病會造成多種器官損害，其對骨的影響可導致骨量減低、骨質疏松、骨折發生率增加及可能的骨折不愈合[1]。由于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的起病原因不同，因此影響骨代謝的因素也有所差異。目前大多數研究認為胰島素不足是導致T1DM患者骨密度降低及并發骨質疏松的主要原因[2]。而T2DM患者的骨密度變化尚無統一認識，不同研究及試驗報道的T2DM患者中骨密度變化情況存在爭議[3]，發現患者骨密度測量有正常、升高或降低的趨勢。但目前普遍認為骨質疏松是糖尿病的慢性并發癥。

T2DM產生骨質疏松的原因可能與以下因素有關：雌激素水平下降，長期高血糖狀態，糖基化終末化產物(AGEs) 的蓄積，胰島素相對不足或胰島素敏感性降低，糖尿病的多臟器、血管和神經病變等并發癥的發生，降糖藥物的使用，飲食控制等[4]。雌激素對骨代謝的作用主要是抑制骨吸收，故雌激素缺乏時骨吸收增強，可導致骨質丟失。有研究顯示T2DM男、女患者骨質疏松發病率分別為38.0%和65.3%，女性糖尿病患者的骨質疏松患病率明顯高于男性糖尿病患者，可能與女性的性激素水平較男性下降更多有關[5]。高血糖可導致滲透性利尿，使血清磷、鈣濃度降低，而低血鈣及低血鎂又促使甲狀旁腺功能亢進，使得甲狀旁腺素(PTH)分泌增多，破骨細胞活性增強，從而使磷、鈣動員增加，骨質脫鈣，骨密度下降[6-7]，最終導致骨質疏松。此外，高血糖環境能抑制細胞對鈣的攝取，使礦化結節中沉積的鈣質減少，最終導致骨密度下降[8]。同時，高血糖抑制IGF的合成和釋放，使IGF減少，而IGF可作用于骨原細胞，增強成骨細胞(OB)的活性，促進骨膠原形成，抑制骨膠原的降解。研究表明糖尿病病程越長，骨骼表現骨量丟失越明顯。有研究證實，病程>10年是男性T2DM患者骨質疏松的重要危險因素[9]。同時，體外試驗證實高血糖對骨細胞有糖基化和氧化作用[10]。另外，骨代謝與胰島素抵抗有相關性，有研究證實胰島素抵抗在T2DM及單純胰島素抵抗時均可致腎臟損傷和骨密度降低[11]。飲食治療是糖尿病的基礎，有些糖尿病患者過分嚴格地控制飲食，出現營養成分單一、飲食結構不合理的情況，使鈣的攝入不足，引起骨強度下降。一項Meta分析顯示，在T2DM患者中脊椎骨折的相對危險度為1.2，髖部骨折為1.7，脛骨骨折為1.3，經校正年齡、體育鍛煉等影響因素后上述結果仍然存在，在男性患者中也得出了同樣結果[12]。

2　IGF-1與糖尿病

IGF-1與胰島素具有顯著的結構性同源性[13]。IGF-1已被證明能通過結合胰島素受體刺激葡萄糖在脂肪和肌肉細胞中的運輸，抑制肝葡萄糖輸出和降低血糖，同時能抑制胰島素的分泌。研究表明，糖尿病患者在胰島素不足的情況下，血清IGF-1水平很低，胰島素治療劑量增加。IGF-1基因缺失的患者被證明有嚴重的胰島素抵抗，予IGF-1治療后上述情況得到改善。IGF-1與胰島素敏感性密切相關，若IGF-1合成受損，將產生嚴重的胰島素抵抗。低水平血清IGF-1被證實與年齡<65歲的糖尿病患者有確切關系，年齡≥65歲的糖尿病患者未觀察到這一現象。因此，IGF-1可以作為年輕糖尿病患者的檢測指標。其途徑可能與胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)-3抑制循環中IGF-1的重吸收有關[14]。動物實驗證實IGF-1可以增加T1DM患者對胰島素的敏感性，減少軟骨細胞的凋亡[15]。一項對美國成年人的試驗證實血清IGF-1水平可能有調節體內血糖穩定的作用，在年輕的糖尿病患者中，IGF-1有明顯降低的趨勢[16]。因此，IGF-1水平可以作為糖尿病早期的診斷指標，同時能反映體內胰島素敏感性。通過對IGF-1及其結合蛋白IGFBP-1對體內血糖平衡的相關研究，可以在糖尿病治療中提供新的思路和證據[17-19]。

3　IGF-1在糖尿病骨代謝中的作用

IGF-1在刺激細胞分化和增殖、骨骼生長發育、骨量和骨密度維持方面起非常關鍵的作用。近幾年來，人們對IGF-1與糖尿病合并骨質疏松的關系進行了深入研究。體內很多組織可以分泌IGF-1，血液循環中約80%的IGF-1由肝臟分泌，其次來源于骨組織。骨基質中也富含IGF-1，大部分由成熟OB和OB前體細胞產生，其余則來自通過骨微結構中的小管和竇的循環及骨髓。IGF-1與其受體結合后，激活酪氨酸蛋白酶(TPK)，促進胰島素受體底物(IRS)-1磷酸化，從而調節細胞的生長、增殖與代謝。IGF-1在OB和破骨細胞(OC)上均存在受體，平時儲存于骨基質中，在骨吸收時被釋放出來，是使骨形成和骨吸收達到緊密偶聯最重要的生長因子。血液循環中的IGF-1水平在骨量的獲得和維持上起非常關鍵的作用。許多研究都證實低水平的血清IGF-1是骨折發生的危險因素。在老年人中，低水平的IGF-1將增加骨折的風險，尤其是脊柱和股骨的骨折[18]。在糖尿病患者中，均已發現低水平的IGF-1[19]。有研究報道用IGF-1治療骨折的糖尿病大鼠，可提高骨鈣素水平，促進OB增殖，與胰島素治療效果相當[20]。許多研究提示，雖然骨密度測定是評估骨折的金標準，但是越來越多的證據顯示，雖然在T2DM患者有較高的骨折發生率，但是骨密度卻并未降低[21]。鑒于IGF-1在骨代謝中的作用和其早期的變化趨勢，IGF-1可以提高診斷糖尿病骨質疏松的敏感性，作為預測骨密度變化的替代。有研究證實IGF-1的變化與絕經前女性骨轉化標志物的逐漸減少有關[22]。IGF-1的水平變化與血鈣(Ca)、血磷(PO4)、Ⅰ型膠原交聯C末端肽(CTX)、骨鈣素(OC)、Ⅰ型前膠原N末端前肽(PⅠNP)、骨堿性磷酸酶、脊柱骨密度(BMD)、股骨頸 BMD和髖關節BMD呈正相關，并且與年齡、體質指數、血PTH呈負相性。血糖增高的糖尿病患者IGF-1水平降低，經胰島素治療后血糖下降，IGF-1水平可恢復。在相同年齡，每周鍛煉超過60 min比久坐的絕經前女性IGF-1水平顯著偏高。低水平的IGF-1是骨質疏松的危險因素，而在糖尿病患者中此現象更為明顯[17]。

隨著糖尿病的發病率逐年上升，人們開始越來越多地關注其并發癥的治療，而骨質疏松作為糖尿病的一種可控可治的慢性并發癥，可通過早期診斷、早期預防、早期治療達到提高患者生活質量，減少骨折發生率、住院率及醫療成本的目的。而中醫藥治療骨質疏松，有減輕患者癥狀、提高生活質量等優勢。糖尿病屬中醫“消渴”范疇，主要由陰虛燥熱所致，久之可導致肝腎虧虛[23]。肝主筋、腎主骨，肝腎不足，筋骨失養，則可出現腰膝酸軟、不能久立，甚則腰腿骨疼痛、步履艱難等類似于骨質疏松癥的表現。糖尿病性骨質疏松與中醫之“筋痿”“骨痹”“骨枯”“腰腿痛”等病證類似。治療上以扶正祛邪為原則，注重補腎、健脾、養血、益精、生髓等固本之法，兼施散寒除濕、行氣活血、祛瘀止痛等祛邪之法，標本兼顧。從腎入手是治療本病的關鍵，但在補腎時要注意其病機演化，初起當以補益肝腎為主，隨著病程的進展則宜陰陽雙補。由于本病血流瘀滯貫穿始終，活血化瘀起到重要作用。有動物實驗證實中藥有促進OB產生IGF-1的作用，推測該中藥具有類雌激素作用，能調節IGF-1等細胞因子的分泌狀態，通過復雜的細胞因子網絡的相互作用達到治療骨質疏松的效果[24-25]。這可能是中藥治療骨質疏松的機制之一。

IGF-1作為神經內分泌調節因子中的一員，其更多的效能及作用機制將被發掘和利用。目前關于IGF-1的研究大多集中在其生理病理、動物實驗等方面，在臨床實踐中報道甚少，今后將在臨床方面進行更多更深入的研究，為糖尿病和骨質疏松的診療提供新的方法和思路。

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