黃藥子的現代研究進展

李俊萱 于海食* 宋雨婷 賈強華

（1 北京中醫藥大學東方學院，河北 廊坊 065001)

黃藥子的現代研究進展

李俊萱 于海食* 宋雨婷 賈強華

（1 北京中醫藥大學東方學院，河北 廊坊 065001)

本文就通過查閱近10年有關黃藥子的文獻，綜述黃藥子的化學成分，毒性及機制，減毒方法，藥理作用及臨床應用，為黃藥子的臨床應用提供理論依據。

黃藥子；化學成分；毒性及機制；減毒方法；藥理性質；臨床應用

1 藥物功效與主治

黃藥子正品為薯蕷科黃獨DNn.b lbifera L.的塊莖。味甘、性平。最早著錄于唐代孫思邈的《千金月令》，記載以萬州黃藥子浸酒可治癭疾，《開寶本草》、《嘉佑本草》、《圖經本草》及《證類本草》等記載除了上述功效外還可治療惡腫瘡瘺，喉痹、蛇犬咬毒等，《證類本草》、《本草綱目》還增加了咯血、衄血方等[1]。

2 主要成分

黃藥子的化學成分較復雜，主要含二萜內酯、甾體皂苷、黃酮及酚酸類、糖、淀粉、皂苷、鞣質等多種成分。

2.1 二萜內酯

二萜內酯類是其發揮抗腫瘤、抗炎、抗菌生物活性的主要物質基礎，同時也是其誘導肝毒性的主要毒性成分。日本學者從黃藥子中分得了8個降二萜內酯類成分，即黃毒素A-H及2種苷類衍生物disbulbinoside D與F。孟加拉學者自黃藥子中分得了8-表黃毒素乙酸酯。國內學者從黃藥子中分得了2個二萜內酯類化合物，分別為diosbuibinoside I與J，還有從黃藥子中分離鑒定4個新二萜內酯類化合物分別為黃毒素K-M和disbulbinoside G[2]。

2.2 甾體皂苷

我國學者在南京藥材站售出的黃藥子中檢測其含有薯蕷皂苷元、薯蕷次苷甲、箭根薯皂苷、胡蘿卜苷等。在云南師宗樣品種測含薯蕷皂苷元1.69%，楚雄、麗江、蒙自、車里樣品含量甚微。印度產黃獨只含痕跡的皂苷，而巴西產的塊莖含皂苷5.77%。墨西哥產黃獨的塊莖含薯蕷皂苷元0.45%，約莫皂苷元0.02%和克里托皂苷元0.03%[2]。

2.3 黃酮類及酚酸類

黃藥子具有強抗氧化活性可能與其含有黃酮類和酚酸成分有關。黃酮類成分主要有3，7-二甲氧基山奈酚、3，7-二甲氧基槲皮素。山核桃素、3，5-二甲氧基山奈酚、3，5，3'-三甲氧基槲皮素、楊梅樹皮素[3]、3，7-二甲氧基-5，4'-二羥基黃酮、3，7-二甲氧基-5，3'，4'-三羥基黃酮和大黃素[4]。國產黃獨塊莖中還含有原兒茶酸、香草酸、異香草酸、琥珀酸、莽草酸、棕櫚酸等[3]。

2.4 其他成分

黃藥子中分得一種生物堿即二氫薯蕷堿，塊莖中含有鞣質、蔗糖、淀粉[2]，另外，中還含有一些微量元素，諸如：鐵、錳、鎳、鋅等[4]。有學者從黃藥子中首次分離出正二十酸單甘油酯、山崳酸、2，3'-二羥基-4'，5'-二甲氧基聯芐、阿魏酸二十二酯、3，4'，5-三羥基-3'-甲氧基聯芐、腺苷等成分[5]。

3 毒性及機制

有關其毒性以上本草均未提及。《本草拾遺》中“土芋蔓生，葉如豆，其根圓卵，食后彌吐，人不可食”的著述是最早的記載，之后《本草匯言》載“今人不復用者，因久服有脫發之虞，知其為涼血、散血明矣”；明代《滇南本草》還記載“味苦，性大寒，不可入藥，醫馬之良藥”。《本經逢源》：“黃獨，即土芋，甘辛寒小毒，不可溺灌，灌之則苦”[6]。

現代研究表明黃藥子的毒性主要對肝腎組織造成損害，表現為胃納減退、乏力、上腹部飽脹、惡心及肝脾腫大和黃疸等，嚴重者會出現肝腎衰竭甚至死亡[7，8]。此外，還有其對甲狀腺毒性的文獻的相關報道[6]。

3.1 對肝臟毒性機制

現代藥理研究表明，黃藥子對肝臟的毒性主要包括對肝臟細胞的直接損傷和破壞肝細胞代謝途徑（如對膽鹽的刺激）兩個環節所導致的肝結構損害。其中細胞膜的氧化損傷和藥物代謝過程中生物轉化功能異常，是造成肝損傷的重要原因。有學者[9]發現黃藥子醇提物Caco-2細胞攝取對正常人肝細胞HL-7702和肝癌細胞HepG2細胞活力有毒性，細胞上清液中，ALT、AST和MDA（是過氧化脂質LPO主要成分之一）含量增加，GSH-PX含量減少。為闡明黃藥子肝毒性的物質基礎提供依據。

直接損傷機制：線粒體的氧化損傷是黃藥子的主要肝毒性機制之一[10]。經實驗發現肝臟損傷主要表現為肝細胞排列不規則，細胞核縮小，核膜曲度增加或細胞核皺縮，核仁體積增大，核異染色質凝集，胞質可見大量增生的脂滴和滑面內質網，線粒體腫脹，可見髓樣變性線粒體，肝血竇周間隙結構不清，肝竇間隙消失，肝細胞表面微絨毛融合，細胞內脂滴明顯增多。線粒體可氧化糖類、脂肪為機體提供能量，若線粒體損傷，能量供應減少，因此出現倦怠、對外界刺激不敏感和體質量減輕等表現。另有實驗證明當黃藥子損傷肝細胞線粒體后，肝細胞ATP缺乏，胞膜受損，跨膜Ca2+內流增加，內質網等胞內鈣庫釋放Ca2+增多，胞膜Ca2+泵排Ca2+能力和Ca2+-Mg2+-ATP酶攝Ca2+能力減弱，結果導致胞漿內鈣超載，線粒體保護性攝取胞漿內游離Ca2+以平衡鈣穩態，最終導致自身鈣超載，肝細胞鈣超載必然伴隨線粒體鈣超載[11]。

破壞代謝途徑機制：黃藥子可抑制肝微粒中GST、GSH-PX及SOD的活性，表明其毒性作用的產生于抑制肝抗氧化酶和藥物代謝酶活性密切相關[4]。黃藥子的乙醇提取物及乙酸乙酯提取物為黃藥子的急性肝毒部分，從內源性物質膽汁酸代謝網絡分析中藥黃藥子及其所含主要成分黃獨素B的肝毒性。

膽汁酸是由膽固醇在肝臟合成的一系列膽甾烷類內源物質，正常情況下，膽汁酸的代謝處于平衡狀態，但由于膽汁酸的代謝、排泄受到阻斷造成膽汁淤積可以造成肝臟的功能性損傷，引起線粒體損傷，進而造成肝細胞的凋亡和衰竭。因此用膽汁酸作為生物標識物用來表征肝臟毒性。

黃藥子乙醇提取物和黃獨素B給藥后致肝毒性可能與膽汁淤積有關，其肝毒性和血清中膽汁酸濃度呈正相關[12]。在正常劑量下，由于肝臟的代償能力較強在一定范圍表現不明顯，當累計用量＜1500g左右，其毒性有可逆性，超出此范圍，則呈現不可逆傾向，故臨床嚴格控制黃藥子的用量及給藥范圍，對預防毒性反應的發生有重要意義[13]。

此外，通過實驗分析證實了黃藥子甲醇提取物的氯仿層的肝毒性顯著[14]，其毒性機制與自由基損傷有關[15]。

3.2 對腎臟毒性機制

3.3 對甲狀腺的毒性

有文獻報道，黃藥子對甲狀腺也有一定的毒性。用黃藥子長期喂養小鼠，小鼠的甲狀腺質量加大，濾泡至今變大，腔內充滿濃稠的膠質，濾泡上皮呈扁平狀，屬彌漫性膠質性甲狀腺腫，與碘中毒所致的甲狀腺腫極為相似[6]。

4 炮制減毒方法

隨著近年來黃藥子臨床應用研究的不斷發展，它的一些毒副作用逐漸顯現。運用傳統中醫藥理論探索減毒增效的有效方法和途徑，在降低或抑制其肝腎毒性的同時最大限度地發揮其特有的臨床療效。目前常用的減毒方法主要是通過配伍減毒，如當歸配伍黃藥子，五味子配伍黃藥子，甘草配伍黃藥子。

當歸水液煮黃藥子炮制法，當歸對黃藥子導致的肝超微結構的損害起保護作用[16]，其對黃藥子致肝臟grp78和bad基因表達上調的拮抗作用，降低ERS發生程度[17]，并可防治停藥后肝纖維化的發生。當歸水煮黃藥子以及生黃藥子，用其水液與黃藥子同煮的醇溶性浸出物及水溶性浸出物含量明顯高于其他炮制法[18]。

用五味子與黃藥子配伍應用，可為緩解黃藥子肝腎毒性的有效途徑[19]。五味子配伍黃藥子后對多種原因造成的急慢性肝損傷具有保護作用，能減輕肝細胞壞死，防止脂肪變性，抗纖維化，并使血清中ALT活性顯著降低。另外，五味子含多種成分能明顯誘導小鼠和大鼠肝微粒細胞色素P450的活性，配伍后增強肝臟的解毒功能。腎臟病理結果顯示五味子配伍后使得黃藥子對腎臟毒性降低，但其拮抗黃藥子腎毒性的作用尚待進一步研究。

甘草配伍黃藥子[20]，甘草能明顯降低黃藥子的肝毒性，能顯著抑制黃藥子造成的小鼠肝臟腫大、體質量增長緩慢，降低血清中ALT、AST、ALP的活性，改善肝臟組織學形態病變，其中黃藥子甘草（1∶2）配伍優于（1∶1）、（2∶1）配伍組。

5 藥理影響及臨床應用

5.1 抗炎

曾有研究表明：黃藥子的甲醇提取物及其氯仿部位能顯著抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹和角叉萊膠所致的大鼠足跖腫脹[21]。經實驗對黃藥子的抗炎活性部位進行了系統的化學分離，得到黃獨乙素、黃獨素、硬脂酸、β-谷甾醇以及胡蘿卜苷五個化合物，并證實了黃獨乙素是抗炎活性成分之一。口服黃獨素50mg/（kg·d）及200mg/（kg·d）對大鼠角叉萊膠性足跖腫及大鼠棉球肉芽腫有顯著的抑制作用[22]。臨床上用于盆腔炎、睪丸炎等急性、亞急性炎癥，尤其是對亞急性炎癥有顯著作用[23]。

從研究的便利性和實用性來看，基于抽樣調查和數據統計的研究雖然明顯優于基于個案分析的研究，但是也有許多局限性。由于調查問卷是調查者事先編制的，調查結果不容易反映調查對象原有屬性的全面表征。在問卷調查的基礎上采用傳統統計學方法整理得到的數據，畢竟是抽樣數據，即便是從嚴格的抽樣（樣本）數據歸納出來的“規律”，在向被測以外的群體進行推論時，也具有一定的不確定性。

5.2 抗病毒

黃藥子的乙醇浸膏在0.017～0.034mg/mL不僅能抑制DNA病毒，還能抑制RNA病毒的轉錄，滅活病毒后的細胞或藥物對照仍舊能夠繼續分裂傳代。黃藥子的水浸劑對各類型的病毒均無抑制作用[24]。

5.3 對甲狀腺的影響

給藥28d后，黃藥子對碘缺乏性甲狀腺腫無治療作用，證明了黃藥子單味藥對碘缺乏性甲狀腺無治療作用[25]。但是，通過臨床試驗發現黃藥子治療亞急性甲狀腺等甲狀腺疾病，多用其酒劑或與其他方藥配伍使用。因此，對甲狀腺的作用機制以及單味藥加大劑量或延長治療時間能否延長治療時間，能否達到治療效果，都需進一步研究[26]。中醫理論認為甲狀腺腫屬于癭瘤證范疇，黃藥子能化痰消癭散結，治癭痛結塊，使用黃藥子治療癭瘤是歷代醫者首選，臨床實踐證明療效確切[27]。

5.4 抗腫瘤

黃藥子素A，B，C以及薯蕷皂苷等均具有抗腫瘤作用，尤其對甲狀腺腫瘤有獨特的療效。黃獨油對子宮頸癌有一定的抑制作用[28]。黃藥子乙素可誘導人早幼粒白血病HL-60細胞和人表皮癌細胞A431等腫瘤細胞凋亡。黃藥子的醚提取物一直腹水生長的起效劑量為8mg/kg，隨著劑量的增加，不僅具有殺傷腹水中腫瘤細胞的作用，而且能促進腫瘤細胞退化，增加機體對腫瘤的反應性，抗腫瘤作用增強[29]。索晴等[30]研究發現黃藥子配伍當歸后可以通過降低P-糖蛋白的表達增強其抗腫瘤作用。黃藥子可涼血解毒、降火消癭，被歷代醫者廣泛應用于各種腫瘤的治療。

黃藥子還可以與其他中藥制成復方治療多種婦科疾病，如卵巢囊腫、子宮腺肌病、子宮肌瘤。此外，黃藥子還可以治療慢性萎縮性胃炎、骨髓增生異常綜合征、男性乳房發育征、肝郁痰凝型慢性乳腺增生、肛竇炎等[31]。王新陸教授靈床經驗總結用與治療肺癌、腰椎病、偏側面肌萎縮癥、口腔扁平苔癬，內外治療結合，取得了良好療效[32]。

6 討 論

藥味表達毒性和發揮功效都必有其物質基礎，在毒性和功效導向下判斷功效與毒性成分是否一致，進一步明確毒性與功效和物質基礎的相關性。已知二萜內酯類既是黃藥子的有效成分也是其毒性成分，黃酮類也是其發揮抗炎、抗腫瘤作用的主要活性部分，目前對黃藥子完整毒性機制的闡述較少，且臨床常有不良反應出現。因此，明確毒性物質基礎以及功效物質基礎的相關性，進行功效成分與毒性成分分離或通過炮制、合理配伍等現代手段，嚴格監控其不良反應，增強有效成分的含量，以充分發揮其藥效作用擴大其臨床應用。

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R282.705；R282.707

A

1671-8194（2013）26-0052-04

*通訊作者：E-mail： yuhaishi2003@163.com