核苷類似物線粒體毒性機制及臨床表現

胡倩倩，時麗麗，譚初兵，張 潔，潘曉菲，徐為人

（1.天津醫科大學基礎醫學院，天津 300070；2.天津藥物研究院天津市新藥設計與發現重點實驗室，天津 300193）

藥物毒性研究是藥物研究的重要組成部分，藥物導致的不良反應是許多藥物臨床前研發、臨床期試驗失敗甚至上市后撤市的主要原因，研究顯示多種藥物不良反應均與其線粒體毒性有關。臨床用于抗病毒的核苷類似物是導致線粒體毒性的常見藥物之一。核苷類似物是目前臨床上治療艾滋病、皰疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首選藥物，因其抗病毒療效確切，患者依從性好，適用人群廣而得到廣泛應用。目前已應用于臨床的核苷類似物主要有拉米夫定（lamivudine）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）、恩替卡韋（entecavir）、替比夫定（telbivudine）和替諾福韋酯（tenofovir disoproxl）等［1］。然而目前尚無有效辦法將感染者體內的病毒尤其是HIV病毒完全清除，大多數患者需要長期接受核苷類似物的治療，因此，核苷類似物誘發的線粒體毒性越來越受到關注。

線粒體毒性主要是由于線粒體膜受到破壞、呼吸鏈被抑制、酶活性降低、線粒體DNA（mitochondrial DNA，mt DNA）的損失等引起能量代謝障礙，進而導致線粒體功能障礙及細胞損傷［2］。大量研究表明，核苷類似物可引起肌病、中毒性腎損傷、周圍神經病、肝脂肪變性和乳酸血癥等不良反應，嚴重者可致外周皮下脂肪萎縮、乳酸中毒和胰腺炎等，而這些不良反應的發生均涉及到線粒體功能的變化［3－4］。因此，闡明核苷類似物線粒體毒性的發生機制，將有利于線粒體毒性預防、檢測及治療體系的完善。

1 核苷類似物線粒體毒性的發生機制

1.1 DNA聚合酶γ假說

核苷類似物在人體內被磷酸化成為三磷酸核苷類似物與體內單核苷酸競爭性地摻入病毒DNA鏈，抑制病毒的DNA聚合酶和RNA病毒的逆轉錄酶的活性，從而終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復制受到抑制而發揮抗病毒作用。人類真核細胞包括5種DNA聚合酶，分別為α，β，γ，δ和ε。DNA聚合酶γ是已知DNA聚合酶中唯一位于線粒體內，參與mt DNA復制與修復的酶［5］。DNA聚合酶γ假說認為核苷類似物在抑制病毒DNA聚合酶的同時，也能抑制mt DNA聚合酶γ的活性，影響mt DNA復制，進而損害mt DNA的合成，引起神經元、脂肪細胞、肌肉和肝腎等細胞內mt DNA水平降低，進而造成線粒體氧化磷酸化耦聯障礙及細胞損傷等［6－8］。這可能是核苷類似物引起諸多不良反應的共同致病基礎。

核苷類似物通過DNA聚合酶γ對mt DNA造成損傷的主要機制可細分為以下4類：① 核苷類似物屬于競爭性抑制劑，在mt DNA復制的過程中通過DNA聚合酶γ的作用，能與正常的單核苷三磷酸鹽競爭性地摻入mt DNA延長鏈中，抑制聚合酶活性而引起線粒體毒性；② 核苷類似物是鏈終止劑，一旦摻入mt DNA復制過程中就會導致mt DNA復制的突然終止而造成mt DNA水平減少，影響線粒體蛋白合成，造成線粒體功能障礙；③ 某些核苷類似物的單磷酸化形式的中間產物由于不能有效地轉化為二磷酸和三磷酸的形式而在細胞中逐漸累積，高濃度的單磷酸化核苷類似物會抑制DNA聚合酶γ的校對功能，降低mt DNA復制的高保真度，促升mt DNA的突變率，誘發線粒體毒性的發生；④ 核苷類似物長期作用于mt DNA會導致線粒體堿基的無效切除，在末端摻入核苷類似物的mt DNA由于缺少3′－OH端而不能被DNA聚合酶γ的核酸外切酶切去，這些藥物將永久整合入mt DNA中，進而終止鏈的復制，影響線粒體功能［9］。

1.2 線粒體DNA突變假說

mt DNA由于缺乏組蛋白保護又處于線粒體的活性氧（reactive oxygen species，ROS）環境中，其堿基突變率較核DNA顯著增高；同時mt DNA損傷修復能力又明顯較核DNA弱，因此mt DNA本身耐受損傷能力較弱，易產生突變；另外，mt DNA在整個細胞周期中處于不停歇的合成狀態，易受外界因素的干擾，穩定性較差［10］。mt DNA突變假說認為核苷類似物抑制DNA聚合酶γ的核酸外切酶功能可能是導致mt DNA突變增加的因素，而且核苷類似物的持續暴露使得突變繼續發展［11－12］。mt DNA突變增加將影響 mt DNA編碼的參與氧化磷酸化酶系關鍵蛋白質的合成，減少ATP生成量，并促進ROS生成。ROS的生成進一步加重mt DNA損傷，同時損害相關蛋白及脂質，引發線粒體毒性。

1.3 氧化應激與線粒體毒性

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內ROS的產生與細胞的抗氧化防御系統之間的平衡失調，氧化程度超出氧化物的清除，從而導致組織損傷的過程，是自由基在體內產生的一種負面作用。ROS主要是線粒體電子傳遞過程的副產物，當線粒體內ROS生產增多，并超過超氧化物歧化酶的清除能力時，將對線粒體功能產生一系列影響［13］。體外研究表明，ROS可以使順烏頭酸酶活性中心釋放出Fe2＋引發酶失活，Fe2＋能結合到mt DNA上，為氧化產物提供附著位點。因此，ROS可通過氧化mt DNA模板鏈而阻礙mt DNA復制，影響線粒體功能［12］。雖然線粒體內存在某些抗氧化酶（如錳超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶）以保護其免受ROS的損傷，但由于核苷類似物治療過程中，機體多種器官組織內線粒體內環境可能異于正常水平，而導致線粒體內處于高氧化應激狀態，引發相關的線粒體毒性。

1.4 遺傳易感性假說

核苷類似物線粒體毒性可能與遺傳易感性有關，但其相關基因突變的概率及其潛在影響尚不明確。Yamanaka等［14］從1例接受核苷類逆轉錄酶抑制劑治療的艾滋病毒女性患者DNA聚合酶γ基因中發現了一個新的純合突變，此突變與線粒體毒性相關。對比患者、親屬及正常對照組的研究數據表明，此突變具有家族遺傳性。研究顯示遺傳易感性的位點可以存在于任何mt DNA或參與mt DNA修復的核DNA中。由于mt DNA的多拷貝性質，健康人也可能會攜帶隱藏有害突變的mt DNA片段，這種異質性不一定會影響到線粒體功能。然而，當這些異質性的個體服用核苷類似物后，異質性的線粒體進行有效氧化磷酸化的能力可能會降到正常水平或生物閾值以下，此時線粒體功能受到影響，線粒體毒性顯現［15］。

1.5 單核苷酸多態性假說

已知的mt DNA單核苷酸多態性（single－nucleotide polymorphis m，SNP）多為單堿基替換，可使多種蛋白質合成受阻，影響線粒體的功能［16］。SNP在人類基因組中廣泛存在，而與核基因組SNP不同，線粒體SNP引起的疾病并不限于某一特定位點的突變，不同疾病患者可以檢出幾個不同的位點，不同位點的突變在疾病的嚴重程度和（或）影響范圍上也不盡相同［16］。編碼DNA聚合酶γ的基因，位于人類染色體15q25，包含23個外顯子，跨越近100 kb的DNA，某些突變基因可作為DNA聚合酶γ的催化亞基以SNP形式而存在。目前，還不確定這些SNP對聚合酶功能的影響及其遺傳效應。但它可能是免疫損傷、HIV病毒感染以及核苷類似物治療等綜合效應累積的結果［9］。

1.6 環境因素與合并感染

環境因素如慢性乙醇中毒等會增加線粒體ROS的生成，降低細胞谷胱甘肽水平，造成肝線粒體氧化應激，引發線粒體毒性的發生。另外，聯合用藥、合并感染及相關疾病、遺傳因素等可能因影響抗氧化的途徑而放大核苷類似物導致的線粒體毒性［17］。

2 線粒體毒性相關不良反應的臨床表現

線粒體集中分布于代謝活躍部位，如肌肉、肝、腎、心肌、神經和胰腺等組織的細胞中，核苷類似物所致的線粒體損傷可能導致的主要不良反應有：乳酸酸中毒、中毒性腎損傷、肌病、周圍神經病、脂肪變性等；其他少見的不良反應有：中毒性肝損傷、急性胰腺炎、骨髓抑制、Stevens－Johnson綜合征和橫紋肌溶解癥等［18］。不同的核苷類似物也可能導致不同部位的線粒體損傷，如阿德福韋酯和替諾福韋均具有潛在的腎毒性［19］；替比夫定可能導致肌病和周圍神經病［20］；部分肝硬變患者接受恩替卡韋治療時有發生乳酸酸中毒的風險等［21］。

2.1 乳酸酸中毒

核苷類似物相關的乳酸酸中毒是一種與線粒體毒性相關的致死性嚴重代謝癥狀，其中毒表征多為非特異性的，大部分病例的血漿轉氨酶僅為輕微異常，極易與其他常見毒性作用相混淆而引起誤診。乳酸酸中毒病死率可高達57%［22］。長期應用核苷類似物治療者15%～35%出現血乳酸水平的增高，主要見于接受HARRT治療的艾滋病患者和接受恩替卡韋治療的HBV患者［21－23］。有學者認為mt DNA水平降低，氧化磷酸化障礙，無氧酵解取代了氧代謝產生大量乳酸可能是核苷類似物引起乳酸酸中毒的機制。正常人血清乳酸濃度為0.5～1.5 mmo·L－1，當血清乳酸濃度＞2 mmol·L－1但＜5 mmol·L－1時，臨床癥狀相對較輕，稱為高乳酸血癥；當血清乳酸濃度＞5 mmol·L－1且p H值＜7.34或陰離子間隙值＞18 mmol·L－1時稱為乳酸酸中毒［24－25］。有肝或腎功能障礙者會增加乳酸酸中毒的風險。

2.2 腎毒性

核苷類似物導致的腎毒性主要見于阿德福韋酯和替諾福韋，其腎毒性均與藥物劑量相關［19］。在既往無腎病的患者中，服用阿德福韋酯1年的腎毒性發生率為0%，應用5年的發生率為3%～8%［18］。當阿德福韋酯劑量＞30 mg·d－1時，腎毒性發生率為22%～50%［26］。替諾福韋的腎毒性主要見于艾滋病治療中，其發生率為4%～6%［27－28］。在慢性乙型肝炎治療中，替諾福韋的腎毒性發生率顯著低于阿德福韋酯［29］。核苷類似物導致的腎毒性主要累及腎小管，其臨床表現為腎性電解質紊亂和腎小管性酸中毒，其發生機制為腎線粒體毒性與腎小管上皮細胞的轉運蛋白改變或凋亡。腎小管陰離子轉運蛋白－1對阿德福韋酯和替諾福韋有較強的親和力，可以主動攝取這兩種藥物，使其在腎近曲小管濃度升高，從而抑制了近曲小管細胞的mt DNA聚合酶，使腎小管線粒體腫大、變形，mt DNA數量明顯減少甚至耗竭，導致腎小管功能障礙［19］。

2.3 骨骼肌肌病

骨骼肌肌病的臨床表現主要有肌痛、肌無力、肌酶升高等。一般停藥后4周內肌酶水平恢復正常，8周內肌力恢復，其他伴隨癥狀也會得到改善，但并不是所有的患者在停用或減量后癥狀都得以改善。臨床病例研究顯示，骨骼肌肌病多出現在服用齊多夫定的患者中［30］，亦有替比夫定、拉米夫定引起肌病的個案報道［31］。此外，一種核苷類似物克萊夫定（clevudine）被發現可引起嚴重肌病，于2009年4月在美國被終止其Ⅲ期臨床試驗［32］。目前有關齊多夫定引起線粒體毒性相關的骨骼肌肌病的機制有如下幾種假說［33］：① 干擾線粒體能量代謝及氧化應激；② 線粒體DNA缺失；③ 細胞凋亡；④L－肉堿的減少。

2.4 周圍神經病

周圍神經病主要在替比夫定與干擾素聯合治療時發生，在一項關于替比夫定與聚乙二醇干擾素α－2a聯合治療的臨床研究中，周圍神經病的發生率高達16.7%［34－35］。另外亦有恩替卡韋引起周圍神經病的個案報道。盡管關于替比夫定的臨床前體外研究未發現其線粒體毒性，但在2例替比夫定與聚乙二醇干擾素α－2a聯用導致周圍神經病的患者腓腸神經活體組織檢查中發現了線粒體損害的證據，認為上述兩種藥物聯合應用可能對線粒體有協同致毒作用［36］。部分學者認為，使用核苷類似物抗病毒治療時，其在抑制DNA聚合酶活性的同時可能干擾細胞mt DNA的復制，導致患者線粒體結構出現改變，進而表現周圍神經毒性，一項小鼠體內研究支持了這一觀點。研究發現，小鼠飼喂核苷類似物扎西他濱和齊多夫定9 d，小鼠海馬和坐骨神經線粒體超微結構明顯破壞，mt DNA水平降低甚至耗竭，線粒體細胞色素c氧化酶活力降低，編碼線粒體細胞色素c氧化酶亞型Ⅰ的mt DNA明顯減少［37］。

2.5 脂代謝異常

在接受高效抗逆轉錄病毒治療的患者中脂肪代謝異常問題日益突出，如發生胰島素抵抗和高脂血等。導致脂代謝異常的核苷類似物中報道最多的是胸苷類，如司他夫定（stavudine）和齊多夫定［38］。部分學者認為線粒體毒性是其誘發脂代謝異常的機制：核苷類似物通過抑制DNA聚合酶γ或胸苷激酶2而干擾線粒體DNA復制，導致mt DNA耗竭，增加脂肪細胞的凋亡和超微結構脂肪細胞的線粒體異常，而線粒體為脂肪酸氧化的亞細胞器，核苷類似物若損傷線粒體功能，可引起脂代謝紊亂，引發脂毒性，而脂毒性又可進一步損傷線粒體功能，最終導致脂代謝異常［39］。

3 線粒體毒性的預防及處理

雖然在臨床長期應用中，核苷類似物表現出一系列不良反應，尤其是線粒體功能損傷引發的不良反應，且每種藥物所表現出的作用靶器官、組織及強度都不盡相同，但目前還無更安全、有效和價廉的藥物能替代核苷類似物在抗HBV和HIV治療中的地位。因此，在臨床實際應用過程中，應針對患者的病情、遺傳傾向和伴發疾病等權衡利弊，選擇不同的藥物或聯合治療；在有效可控范圍內，盡量選用線粒體毒性小的藥物；注意藥物相互作用，避免與產生協同毒性的藥物合用；使用前應仔細詢問病史，密切觀察變化，定期檢測生化指標、血氣分析、活組織檢查等，一旦發生不良反應，應根據病情及時減量、停藥或調整給藥方案［40］。核苷類似物的研發過程中，首先考慮線粒體毒性問題不失為節約成本和時間較為有效的策略。

4 展望

核苷類似物的出現，對于乙型肝炎、艾滋病等的治療具有里程碑的意義，但其導致的線粒體毒性不良反應也不容忽視。雖然其發生機制目前尚未完全闡明，但是以DNA聚合酶γ抑制為中心的線粒體DNA損傷修復障礙屬于目前的主流觀點。目前臨床上暫無對線粒體毒性完全有效的防治方法。因此，明確線粒體毒性的發生機制，設計和開發低線粒體毒性的抗病毒藥物，或通過藥物聯合應用、臨床檢測標準化等手段盡可能減輕藥物對線粒體的損傷，以防引起器官組織功能的損傷，顯得尤為重要和緊迫，也正是研究者們已經和正在開展的工作。

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