從肝熱痰濁血瘀論治腦血管微栓子理論*

侯紫君，孫景波，華 榮

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510405)

隨著經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)微栓子在缺血性腦血管病病因及預(yù)后方面的認(rèn)識(shí)不斷深入。有學(xué)者［1－3］認(rèn)為:微栓子陽(yáng)性是短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和腦梗死患者早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，消除微栓子能減少?gòu)?fù)發(fā)，針對(duì)微栓子的治療可能是預(yù)防或減少TIA發(fā)生的重要方法。因此，微栓子清除機(jī)制的研究對(duì)缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防有重要的意義。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦血管微栓子的認(rèn)識(shí)

廣義的腦血管微栓子包括氣體栓子、脂質(zhì)栓子、纖維蛋白栓子，以及其他隨血流進(jìn)入到腦血管中的微粒。其中氣體栓子可產(chǎn)生于血液透析時(shí);脂質(zhì)栓子可見(jiàn)于血管外科、骨科等手術(shù)時(shí)周圍組織或骨髓中的脂滴入血，也可見(jiàn)于不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后脂質(zhì)核心隨血液流至腦組織微血管;纖維蛋白栓子見(jiàn)于血液高凝狀態(tài)，由血小板及纖維蛋白聚集或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂所致。腦血管微栓子以脂質(zhì)栓子及纖維蛋白栓子為主，偶有報(bào)道因左房黏液瘤導(dǎo)致微栓子形成，并出現(xiàn)偏癱及失語(yǔ)表現(xiàn)者［2］。微栓子進(jìn)入腦血管中后，可導(dǎo)致一系列神經(jīng)功能缺損等癥狀，如認(rèn)知功能障礙、一過(guò)性腦缺血、缺血性中風(fēng)等，嚴(yán)重者可致昏迷或死亡等，也可無(wú)明顯癥狀，這主要取決于微栓子性質(zhì)、數(shù)量、栓塞部位，以及機(jī)體整體狀況等。

在栓子外滲機(jī)制發(fā)現(xiàn)之前，學(xué)者普遍認(rèn)為腦血管微栓子清除機(jī)制有以下2種:①血流動(dòng)力學(xué)清除機(jī)制及纖溶系統(tǒng)溶解機(jī)制。Orlandi G等［4］研究發(fā)現(xiàn):大腦中動(dòng)脈血流速度過(guò)度下降，微栓子清除能力不足是發(fā)生腦缺血癥狀的可能原因。因此，改善腦組織的血流灌注在一定程度上可以提高微栓子的清除能力。②微栓子形成后，為了阻止血栓進(jìn)一步加重或溶解已形成的血栓，體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)相對(duì)亢進(jìn)。有研究［5］證明:腦血管病組的患者凝血纖溶纖維蛋白原(Fg)和D－二聚體水平較對(duì)照組顯著增高，表明患者存在凝血系統(tǒng)的激活和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。

然而，因?yàn)槲⒀芄軓姜M窄，流速相對(duì)緩慢，易于被自發(fā)形成的微血栓及纖溶系統(tǒng)難以溶解的碎片(如粥樣硬化斑塊碎片等)堵塞，所以不能完全依靠以上2種機(jī)制實(shí)現(xiàn)再通。Carson KL［6］利用微栓子熒光標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)在栓塞2～7 d后，在血管外發(fā)現(xiàn)了熒光標(biāo)記的微栓子，梗阻血管實(shí)現(xiàn)血流重建和再通，栓子外滲(extravasation)機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。這種外滲現(xiàn)象不僅僅發(fā)生在纖維素血栓，而且那些不易被纖溶系統(tǒng)溶解的膽固醇栓子及聚苯乙烯微球栓子也能通過(guò)血管的栓子外滲機(jī)制排出血管外。該研究充分證明:正常情況下，腦血管能主動(dòng)清除微栓子，保持血流通暢。

在諸多因素的影響下，腦血管的這種清除血栓的能力會(huì)大為降低，致使血栓不能及時(shí)清除，阻塞腦血管，從而造成腦梗死。動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是導(dǎo)致腦血管清除栓子能力降低的最主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，動(dòng)脈血管管腔狹窄，使狹窄動(dòng)脈遠(yuǎn)端的灌注壓降低，且狹窄處血流紊亂，不利于血栓清除;同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊容易出現(xiàn)碎片脫落，形成大量栓子;此外，動(dòng)脈粥樣硬化還會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，促血栓形成和血管收縮機(jī)制激活，抗血栓形成和血管舒張機(jī)制受到抑制，更容易導(dǎo)致栓子形成和清除栓子能力下降。

目前，對(duì)腦血管微栓子主要采用抗血小板聚集等治療，研究對(duì)象主要集中于血管外科或血管內(nèi)介入治療時(shí)出現(xiàn)的急性微栓子。有研究［6］發(fā)現(xiàn):對(duì)于頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后急性期經(jīng)顱多普勒超聲觀察到的粥樣斑塊脫落形成的微栓子，鹽酸替羅非班在減少栓子及預(yù)后方面比低分子右旋糖酐效果好。當(dāng)前缺血性中風(fēng)的復(fù)發(fā)率為15%～20%，說(shuō)明抗血小板聚集藥物的療效仍有一定的局限性。栓子外滲機(jī)制說(shuō)明血管對(duì)微栓子有主動(dòng)清除能力，因此，尋找合適的中醫(yī)藥治療方法改善病變血管的主動(dòng)外滲作用，可為缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防提供另一途徑。

2 從肝熱痰濁血瘀論治腦血管微栓子

微栓子在中醫(yī)學(xué)中未有專述，但其所致臨床表現(xiàn)散見(jiàn)于“血濁”“瘀證”“胸痹”“中風(fēng)”“眩暈”“偏枯”等病癥中。起病之初多因飲食不節(jié)或過(guò)食肥甘厚味，損傷脾胃，脾失健運(yùn)，日久化生痰濁，或結(jié)于脈道，或流于血脈;或因情志失調(diào)，肝郁氣滯，肝之疏泄功能失常，氣血運(yùn)行遲緩，阻塞脈道，脈道不利，營(yíng)衛(wèi)失和，脈絡(luò)損傷。肝氣郁滯，氣郁化火，耗肝陰傷肝血以生肝熱，肝陽(yáng)上亢，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，痰濁瘀血隨血液乖張逆流，上犯清竅，腦脈受阻，發(fā)為“眩暈”“中風(fēng)”等疾病。同時(shí)脈絡(luò)損傷，血管祛邪外出之力減弱，痰濁瘀血膠著，久之亦可致“眩暈”“偏枯”等。因此，腦血管微栓子可歸于“痰濁”“瘀血”范疇，而其致病則可因肝熱傷及血絡(luò)，陽(yáng)亢風(fēng)動(dòng)，挾瘀血痰濁上擾腦竅，而發(fā)病、中風(fēng)等，治宜清肝和血，化瘀通絡(luò)為法。活血化瘀、滌痰通絡(luò)則實(shí)邪可去，清肝平肝則誘因可除、脾胃調(diào)和，調(diào)營(yíng)和血?jiǎng)t脈道通利，收祛邪顧本之效，既除痰濁瘀血等有形實(shí)邪，又護(hù)肝脾調(diào)和，且增脈道驅(qū)邪之力。

目前，中醫(yī)藥在腦血管微栓子清除方面的實(shí)驗(yàn)及臨床研究尚少。有研究對(duì)缺血性卒中患者給予通心絡(luò)膠囊干預(yù)治療后發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)TCD檢查即發(fā)現(xiàn)微栓子信號(hào)陽(yáng)性的患者，通過(guò)治療，于第2，5，7，10，15天分別行 TCD監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)微栓子信號(hào)明顯減少［7］。近幾年來(lái)，圍繞減輕腦血管疾病過(guò)程中微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，如從細(xì)胞的屏障特性、舒張血管的作用、促纖溶作用、合成及分泌細(xì)胞活性物質(zhì)，以及其氧化損傷等方面進(jìn)行了大量中醫(yī)藥干預(yù)研究［8］，而專從清肝和血、化瘀通絡(luò)法論述腦血管微栓子清除作用的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。清腦通絡(luò)湯(由川芎、決明子、水蛭、地龍等組成)是國(guó)醫(yī)大師張學(xué)文教授多年臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，從肝熱血瘀立論，以清肝和血、化瘀通絡(luò)為法的治療中風(fēng)的驗(yàn)方［9］。研究［10］發(fā)現(xiàn):清腦通絡(luò)方對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者血小板膜糖蛋白CD41表達(dá)有顯著抑制作用，能明顯改善TIA患者的血液流變學(xué)指標(biāo)。清腦通絡(luò)膠囊(由人參、水蛭、地龍、紅花等組成)能提高血漿AT－Ⅲ含量，增強(qiáng)血漿中主要抗凝物質(zhì)的活性，滅活凝血酶，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，并能夠抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，降低血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成［11］。疏血通注射液(主要成分為地龍、水蛭)具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用，研究［12］發(fā)現(xiàn):其能顯著降低血漿內(nèi)皮素－1(ET－1)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM－1)、腫瘤壞死因子(TNF－α)和P－選擇素水平，起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、延緩黏附分子介導(dǎo)的AS過(guò)程的作用。動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)顯著降低血管的微栓子外滲作用，而以上從化瘀通絡(luò)和/或清肝和血立法組方的中藥方劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及血小板聚集有一定的改善作用，可據(jù)此推測(cè)，以清肝活血、化瘀通絡(luò)組方的中藥復(fù)方對(duì)腦血管微栓子的清除作用有一定的促進(jìn)作用。

3 腦血管微栓子清除作用的研究

熒光標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展可以對(duì)膽固醇栓子及纖維蛋白血栓進(jìn)行標(biāo)記，便于觀察栓子的位置。雙光子電鏡則允許在活體狀態(tài)下動(dòng)態(tài)觀察微栓子的變化過(guò)程，激光共聚焦技術(shù)可對(duì)雙熒光標(biāo)記的標(biāo)本進(jìn)行觀察，因此，可通過(guò)對(duì)微栓子及腦血管分別熒光標(biāo)記以辨別栓子及血管的相對(duì)位置，更形象直觀地觀察腦血管的栓子外滲過(guò)程。而ApoE基因敲除小鼠模型在重度高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化損傷的發(fā)展、分布類型及動(dòng)脈內(nèi)膜病變表現(xiàn)上與人類的動(dòng)脈粥樣硬化損傷具有某些相似的特點(diǎn)，因此ApoE基因敲除小鼠廣泛用于心腦血管病相關(guān)藥物的作用機(jī)制、動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制研究中。以上實(shí)驗(yàn)技術(shù)及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為進(jìn)行中醫(yī)藥對(duì)腦血管微栓子的清除研究提供了良好的條件基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

綜上所述，肝熱痰濁血瘀在腦血管微栓子的形成及致病中扮演重要角色，而清肝和血、化瘀通絡(luò)法可改善腦血管的栓子清除，提高病變血管的自主栓子外滲能力。熒光標(biāo)記、雙光子電鏡、激光共聚焦顯微鏡技術(shù)，以及免疫組織化學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展為研究此類方藥對(duì)腦血管微栓子的清除作用提供了基礎(chǔ)，對(duì)尋找更有效的缺血性卒中二級(jí)預(yù)防藥物，具有十分重要的意義。

［1］Iguchi Y，Kimura K，Kobayashi K，et al.Microembolic signals at48 hours after stroke onset contribute to new ischemia with in aweek［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2008，79 (3):253－259.

［2］劉中杰，何梅芳，孫蘭香，等.TIA患者腦動(dòng)脈微栓子與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2012，34 (3):215－217.

［3］Ru?i?ka－KalocīS，Slankamenac P，ViticB，et al.Atrialmyxoma as a cause of stroke:emboli detection and thrombolytic treatment［J］.Med Glas(Zenica)，2012，9(1):114－117.

［4］Orlandi G，F(xiàn)anucchi S，Gallerini S，et al.Impaired clearance ofmicroemboliand cerebrovascular symptoms during carotid stenting procedures［J］.Archives of Neurology，2005，62 (8):1208－1211.

［5］洪梅，宋毅峰，郭濤，等.TCD監(jiān)測(cè)微栓子信號(hào)在缺血性腦血管疾病患者中的臨床意義［J］.中國(guó)康復(fù)，2009，24 (5):312－314.

［6］Carson KL，Taehwan Y，Bennett H，etal.Embolus extravasation is an alternative mechanism for cerebral microvascular recanalization［J］.Nature，2010，465(7297):478－482.

［7］Saedon M，Singer DR，Pang R，et al.Registry report on kinetics of rescue antiplatelet treatment to abolish cerebralmicroemboliafter carotid endarterectomy［J］.Stroke，2013，44 (1):230－233.

［8］朱銀圣，顧承志.經(jīng)顱多普勒自動(dòng)監(jiān)測(cè)通心絡(luò)對(duì)急性缺血性卒中患者顱內(nèi)微栓子干預(yù)作用的觀察［J］.疑難病雜志，2007，6(10):620－621.

［9］孫景波，符文彬，華榮，等.張學(xué)文教授從肝熱血瘀論治中風(fēng)先兆證經(jīng)驗(yàn)［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2005，14(2):155－155.

［10］孫景波，華榮，何莉娜，等.短暫性腦缺血發(fā)作患者清腦通絡(luò)方治療前后血漿 CD41/CD42b表達(dá)的臨床意義［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2009，20(12):2998－2999.

［11］王振華，王愛(ài)國(guó)，解學(xué)超，等.清腦通絡(luò)膠囊對(duì)急性腦梗塞患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)的影響［J］.首都醫(yī)藥，2009 (6):38－39.

［12］王樹(shù)國(guó)，張艷玲.疏血通注射液對(duì)冠心病糖尿病病人血漿ET－1，ICAM－1，TNF－α和P－選擇素水平的研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5(7):574－575.