淺論子宮內膜異位癥造成不孕的可能因素

黃淑蘭

1 子宮內膜異位癥致病機轉與細胞激素和生長因子

整體而言，子宮內膜異位癥是因異位的組織在腹腔內引起一連串的發炎與免疫反應，起初會使巨噬細胞增加并活化，之后會活化細胞激素的表現，并有新生血管的形成，這是異位的子宮內膜組織能在子宮外形成與維持的重要關鍵。因此一般相信，腹膜內的巨噬細胞在子宮內膜異位癥的致病機轉上扮演重要的角色，同時，活化的巨噬細胞及其衍生因子也是造成子宮內膜異位癥血管新生作用的源頭。

在子宮內膜異位癥形成的過程中有許多細胞激素及生長因子牽涉其中，如前列腺素E2、腫瘤壞死因子及白介素-1等等都被發現在子宮內膜異位癥患者體內會明顯升高。它們彼此間存有某種因果關系，例如IL-1及TNF-上升會活化環氧化酶-2，COX-2的過度表現會使前列腺素的制造與堆積增加，尤其是PGE2。PGE2的制造上升，促使血管內皮細胞生長因子的上升，促進血管新生作用。由此可知PGE2與子宮內膜異位癥的致病機轉相關，而且PGE2、VEGF與子宮內膜異位癥互為因果，異位癥愈嚴重時，PGE2、VEGF的濃度也愈高。所以理論上可以利用抑制血管新生的藥物或COX-2抑制劑來抑制子宮內膜異位癥。此外，另一種前列腺素F2-(PGF2-)曾被使用于家畜之精液中以增進受孕力，但是高濃度的PGF2-反而會抑制精子之運動性，甚至引起精子細胞膜的損傷。實驗發現濃度大于30 mg/dl的PGF2-，即會引起上述結果。盡管較高濃度的PGF2-會對牛的精子運動性產生抑制甚至引起精子細胞膜之受損，但若PGF2-濃度是在10 mg/dl之內，則不會影響精子運動性。

有哪些細胞激素及生長因子在子宮內膜異位癥患者身上特別高的呢?由子宮內膜異位癥生成機轉的路徑來看，例如 IL-1、IL-6、IL-8、COX-2、PGE2、VEGF 趨化因子 RANTES等，這些子宮內膜異位癥形成的中間產物在患者體內自然有較高的濃度。具體的證明如早期的研究發現患者的腹水內含有較高的IL-8及TNF-;除腹水外，卵巢子宮內膜異位瘤中也有較高濃度的IL-8;腹水中的RANTES也會增高;VEGF是子宮內膜異位癥形成血管增生以及血管滲透性上升的主要因子;患者體內的VEGF比起對照組有明顯的上升。

2 實驗

針對子宮內膜異位癥患者體內明顯升高的細胞激素及生長因子，例如PGE2以及VEGF來研究其對精子功能的影響，包括對精子運動性、頂體反應、倉鼠卵的穿透力試驗等的影響，希望能借由此項研究對于子宮內膜異位癥造成不孕的原因有更進一步的發現，并對此類患者之臨床治療提供另一方向。

2.1 實驗假設 本實驗假設為在病理濃度的PGE2以及VEGF環境下，精子的功能包括活動力、頂體反應、精卵相互作用等能力將會愈差;而本實驗的虛無假設為病理濃度的PGE2以及VEGF不會降低精子的活動力等功能。

2.2 研究目的 借由觀察正常男性之精子暴露在不同濃度之PGE2以及VEGF的環境下，其功能包括活動力、頂體反應還有精卵相互作用是否會受到影響，進而了解子宮內膜異位癥造成不孕的原因。

2.3 理論基礎 在子宮內膜異位癥女性，她們腹水內充滿高濃度之PGE2以及VEGF以及相關的細胞激素或生長因子，尤其在子宮、輸卵管的環境中，受孕能力可能會因此受到影響。由于先前研究證實了其中的部分因子例如腹水中增高的MIF及IL-6確實會降低精子的活動力及其他精子功能。因此其他在腹水中增高的細胞激素或生長因子，像是PGE2以及VEGF等，可能對精子的活動力也有相等或更大程度的影響，甚至是在不孕中扮演更關鍵的角色。

3 結果

經由我們的實驗結果，可以發現高濃度的PGE2會抑制精子的頂體反應以及使精子穿透卵膜的能力下降，但不影響精子的運動性，包括具活動力的精子比例及具前行性的精子比例。而且PGE2對精子功能的影響，是與劑量相關的，當PGE2的濃度高于生理濃度，尤其明顯超過病理濃度時，精子功能下降愈多。我們也發現PGE2對倉鼠卵穿透試驗結果的影響大致上與頂體反應之結果相符合，表示PGE2會直接或間接造成精子穿透卵膜之能力下降。因此，精子若處于高濃度PGE2的環境之下，例如子宮內膜異位癥，則是有可能因精子功能受到抑制而導致受孕力下降甚至不孕。

高濃度的VEGF也會抑制精子的頂體反應以及使精子穿透卵膜的能力下降;但與PGE2不同的是，它會影響精子的運動性，包括具活動力的精子比例及具前行性的精子比例。VEGF對精子功能的影響，是與劑量相關的，當VEGF的濃度高于生理濃度，尤其明顯超過病理濃度時，精子功能下降愈多。此外我們發現另一項特點，就是VEGF對精子運動性的影響也與時間相關，當暴露時間超過2 h，精子的運動性及前行性就會開始下降。VEGF對倉鼠卵穿透試驗結果的影響大致上也與頂體反應的結果相符合，表示VEGF同樣也會直接或間接造成精子穿透卵膜之能力下降。

經由本實驗，我們得以更加了解子宮內膜異位癥造成不孕的原因，有一部分是與它影響了精子的功能有關，患者體內明顯升高之PGE2及VEGF顯然在這方面扮演了一定的角色。