加強基礎研究并與結核病防治工作相結合

夏輝 趙雁林

結核病在人類歷史上肆虐數千年，我國結核病耐藥疫情嚴峻，涂片陽性肺結核患者中的耐多藥結核病（MDR－TB）和廣泛耐藥結核病（XDR－TB）耐藥率分別為8.32%和0.68%。據此估算，我國每年新發MDR－TB患者12萬例，約占全球每年新發耐多藥肺結核患者總數的24.0%［1]。結核病的有效控制離不開科學研究提供的技術支撐；結核病防治需要依靠日益進步的科學技術，而科學研究亦需面向結核病防治工作。

人類一直沒有停止過與結核病的斗爭，1948年英國醫學委員會組織的“關于鏈霉素（S）治療肺結核”的大規模臨床試驗開創了循證醫學的先河，該研究被譽為世界上第一個公開發表的臨床隨機對照試驗，為后來的相關研究奠定了方法學的參照和標準。結核病的治療因為繼鏈霉素面世后，一些抗結核藥物（1948年氨硫脲和對氨基水楊酸、1951年異煙肼、1952年吡嗪酰胺、1952年環絲氨酸、1956年乙硫異煙胺、1957年利福平、1962年乙胺丁醇）的相繼應用，全球結核病疫情曾得到了較好的控制。然而，隨著抗藥性的出現，使得許多原本治療效果滿意的結核病患者，出現了治療反應性大幅度降低；英國于1955—1956年開展了世界上第一個全國結核病耐藥性監測，結果提示耐藥結核病在英國由于應用了抗結核藥物而大量出現；隨后學者們開始研究并嘗試聯合使用抗結核藥物的治療方案。自1990年起，WHO開始推薦在全球應用以短程化療為基礎的DOTS策略，然而DOTS策略不能完全解決耐藥、Mtb與HIV雙重感染、流動人口和脆弱人群結核病患者的治療與管理等問題，于是專家們又致力于結核病防治政策和公平性的研究［2]。

當前我國的結核病防治迫切需要新診斷技術和新治療手段，需要制定兼顧公平性的政策，并考慮生物社會因素的復雜性等。雖然近些年，我國結核病的相關研究取得了顯著進展，特別是國家在《全國結核病防治規劃（2011—1015年）》（“十二五”規劃）中明確提出加強基礎研究和應用性研究，以及結合我國新醫改、疫情現狀等具體情況加強科學研究和結核病防治的進一步結合。然而，目前我國的結核病研究從總體上來講，存在研究規模小、研究力量相對分散、研究課題重點不突出等問題。所以，今后的結核病基礎與臨床研究需要進一步與結核病防治的需求有效結合；需要圍繞結核病防治中的熱點、難點問題集中力量打殲滅戰。

自從抗結核藥物的相繼問世，使得結核病的治愈成為可能；然而不合理的聯合用藥、管理不善及間斷用藥等，致使Mtb不能及時殺滅并產生耐藥性。耐藥結核病的后果：由耐藥Mtb引起的感染對一些治療措施沒有反應，從而導致病程的延長并增加了死亡的危險性，治療的失敗同樣也會導致長時期的傳染性，這會增加生活在社區范圍內被感染者的數量，擴大耐藥結核病傳播的機會并使總體人群暴露于耐藥Mtb菌株引起感染的危險之中；病程的延長增加了治療的費用，這不僅包括附加的實驗室檢驗、治療、住院治療等直接費用，而且還有因家庭喪失收入或時間而導致的間接費用。耐藥性結核病的擴散與蔓延將會使結核病控制返回無化療時代。由此，耐藥趨勢研究成了當前結核病流行病學應該大力加強的重要研究課題。眾所周知，耐藥率與治療效果成反比，對耐藥情況的動態監測就成為評價一個國家結核病控制規劃的重要指標。耐藥率可以反映DOTS的管理和實行效果；可以反映疫情變化和作為治療效果的評價指標，以便根據某一地區的特定情況制定有效的化療方案。耐藥結核病已成為引起全球結核病急劇上升的四大原因之一，特別是MDR－TB的發生對國家結核病防治規劃（NTP）的有效付諸實施構成了嚴重的威脅。

基于耐藥疫情較高，我國已建立了結核病耐藥性監測網絡，大力培訓耐藥監測人員，提供有高質量保證的實驗室試劑，建立以實驗室為基礎的監測管理網絡來進行監測。通過不斷完善國家結核病防治規劃，在強化基本DOTS策略的同時，積極開展針對耐藥結核病的綜合治療和管理，以控制耐藥結核病的蔓延。

人們雖然已經對Mtb耐藥的分子機制有所認識，但是目前對絕大多數抗結核藥物的分子機理和耐藥機制不甚了解，這些將有待于進一步加強對耐藥結核病的分子生物學研究。耐藥性和Mtb代謝的分子生物學研究將推動新型藥物的開發和建立適宜推廣的快速鑒定Mtb耐藥基因類型的方法，便于人們了解結核病患者的耐藥狀況，指導臨床的化療和防治耐藥菌的播散。

近年來國內一些學者對結核分枝桿菌產生耐藥性的分子機制研究取得了一些成果。王慶等［3]分析了安徽地區的Mtb臨床分離株，初步證實安徽省Mtb菌株存在明顯的基因多態性，并以Ⅲ型菌株為主，建議應加強對此型菌株流行的監控。常珊等［4]對S、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）和卷曲霉素（Cm）對Mtb的耐藥及交叉耐藥情況的研究結果顯示：4種注射用抗結核藥物的耐藥率從高到低依次為S、Am、Km和Cm。4種藥物之間均表現出交叉耐藥，但程度不同。S與其他3種藥物之間為單向耐藥，Km和Am兩個藥物之間近似完全交叉耐藥，Cm是其他3種藥物耐藥時的可選擇藥物。盧錦標等［5]對小鼠的免疫應答研究顯示，新型結核亞單位疫苗AEC／BC－C02免疫小鼠可誘導長期穩定存在的抗原特異性記憶T細胞，為后期抗Mtb保護力的研究提供藥理學基礎。趙立平等［6]通過臨床實驗分析，提示BACTECTMMGIT960進行分枝桿菌培養時，儀器報告陰性的MGIT培養管中顆粒可能多為活的分枝桿菌；MGIT系統顆粒的形成與低細菌載量有關，顆粒形成也有一定的種屬特異性，主要集中在蟾蜍分枝桿菌和胞內分枝桿菌。宋英健等［7]對轉化生長因子基因在人群中的分布特征分析，顯示TGFβ1基因rs4803455位點的基因多態性和結核病特別是結核性胸膜炎有關，等位基因C可作為預測結核病特別是結核性胸膜炎的危險因素，其中在年齡＞25歲的患者中預測作用更大。李輝等［8]分析了河南省人群中Mtb的流行特征，研究提示河南省Mtb以北京基因型為主，仍為耐藥結核病的高負擔地區，需采取更加有效的防治策略和措施來控制結核病。張治國等［9]評估利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術（Xpert Mtb／RIF）對結核病及利福平耐藥性的檢測效能，結果顯示Xpert Mtb／RIF檢測敏感度和特異度較高，在Mtb及其利福平耐藥快速檢測方面具有比較好的應用前景。

科學技術的發展將為結核病控制帶來新的前景，結核病控制將繼續受分子生物學發展之惠。在結核病的分子發病機理、分子生物學診斷、易感個體的基因治療、新型抗結核藥物和疫苗的研制、耐藥的分子機制等諸多方面都將得益于分子生物學之發展。在進一步加強對已有的科學方法和技術進行推廣普及的同時，要充分發揮多學科、多中心研究的作用，著重開展應用性研究和有關的基礎、臨床研究；面對在人類歷史上肆虐數千年的結核病，需要公共衛生、臨床醫學、生物醫學、衛生經濟學和社會醫學等領域專家學者的通力合作和相互促進，進一步加強基礎研究與結核病防治工作的結合，將給結核病控制帶來新的前景。

［1] Zhao Y，Xu S，Wang L，et al.National survey of drug－resistant tuberculosis in China.N Engl J Med，2012，366（23）：2161－2170.

［2] Keshavjee S，Farmer PE.Tuberculosis，drug resistance，and the history of modern medicine.N Engl J Med，2012，367（10）：931－936.

［3] 王慶，董海燕，包訓迪，等.安徽省391株結核分枝桿菌臨床分離株 MLVA基因分型研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：17－21.

［4] 常珊，付育紅，李琦，等.結核分枝桿菌臨床分離株對四種注射用抗結核藥物耐藥及交叉耐藥分析.中國防癆雜志，2013，35（1）：37－40.

［5] 盧錦標，楊蕾，付麗麗，等.結核亞單位疫苗AEC／BC－C02誘導小鼠長期的抗原特異性細胞應答.中國防癆雜志，2013，35（1）：32－36.

［6] 趙立平，于霞，姜廣路，等.對BACTECTMMGIT960培養報告結果為陰性的培養管中顆粒性物質的研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：27－31.

［7] 宋英健，王正，張國良，等.深圳市漢族人群轉化生長因子β1基因位點多態性與結核病的相關性研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：8－13.

［8] 李輝，馬曉光，石潔，等.河南省2010年結核病流行病學抽樣調查點細菌學檢測結果分析.中國防癆雜志，2013，35（1）：22－26.

［9] 張治國，歐喜超，孫倩，等.利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增技術檢測痰標本中結核分枝桿菌及其耐藥性的研究.中國防癆雜志，2013，35（1）：13－16.