慢性胰腺炎的抗氧化和抗纖維化藥物治療

孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎的抗氧化和抗纖維化藥物治療

孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一種胰腺慢性進行性炎癥性疾病，以反復(fù)發(fā)作性腹痛、不可逆轉(zhuǎn)性胰腺形態(tài)學(xué)改變和胰腺內(nèi)外分泌功能障礙為特征[1-2]。近些年來，我國CP的發(fā)病率逐年增高。按照病因分類，CP主要分為酒精性胰腺炎、膽源性胰腺炎、外傷性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和遺傳性胰腺炎等[3-4]。CP病程較長，且具有反復(fù)發(fā)作、逐漸加重的特點，在很大程度上影響了患者的生活質(zhì)量，部分患者甚至可進展為胰腺癌[5]。胰腺纖維化是CP最關(guān)鍵的組織病理學(xué)特征之一，也是引起胰腺組織功能障礙的重要原因。因此，對CP患者進行適當(dāng)?shù)目寡趸涂估w維化藥物治療對于改善其預(yù)后、提高其生活質(zhì)量有十分重要的意義，同時也有益于探明胰腺纖維化的機制，進而找到新的治療藥物，從根本上改變CP的預(yù)后。

目前胰腺纖維化的產(chǎn)生機制仍不清楚，因此，抗纖維化藥物治療的確切作用機制和療效并沒有得到很好地闡釋。此外，抗氧化劑對CP的治療價值也沒有得到很好地證實。但是，近年來，對抗氧化和抗纖維化藥物治療CP方面有了一些新認識，這將對今后進一步指導(dǎo)CP患者的臨床用藥以及從多環(huán)節(jié)、多角度啟發(fā)探求CP治療的新藥物和新方法具有承前啟后的作用。故本文就目前已知對CP具有抗氧化和抗纖維化治療作用的藥物及其作用機制做一綜述。

一、慢性胰腺炎的抗氧化治療

氧化應(yīng)激是CP胰腺損傷的一個重要原因，它是指機體活性氧的生成增加和(或)清除活性氧的能力下降。活性氧可以影響胰腺腺泡細胞線粒體的正常功能，最終導(dǎo)致細胞死亡[6]。胰腺星形細胞(pancreatic stellate cell, PSC)在活性氧的誘導(dǎo)下活化，也是胰腺纖維化的一個重要機制[7]。因此，抗氧化劑不僅可以減輕胰腺本身的損傷，而且同時具有一定的抗纖維化作用。目前，臨床上常用的抗氧化劑有維生素E(生育酚)、維生素C、胡蘿卜素、甲硫氨酸和有機硒等。動物實驗已證實維生素E可以降低CP大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，同時降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1)mRNA的表達，從而減輕胰腺組織的炎癥反應(yīng)和降低纖維化程度[8]。另外，番茄紅素類屬于類胡蘿卜素類，是一種很強的抗氧化劑，具有極強的自由基清除能力。它是已知的自然界中最強的抗氧化劑，其抗氧化作用是β-胡蘿卜素的2倍、維生素E的100倍。因此，在清除自由基方面，番茄紅素的作用遠遠強于β-胡蘿卜素。有動物實驗已經(jīng)證實它可抑制雨蛙素誘導(dǎo)急性胰腺炎時胰腺腺泡細胞NF-κB的活化和IL-1的表達[9]，而NF-κB的活化和IL-1的表達在胰腺纖維化中發(fā)揮很重要的作用。盡管番茄紅素具有較好的臨床應(yīng)用前景，然而，番茄紅素的抗氧化和抗纖維化作用對于治療CP的臨床療效尚無報道。

此外，很多中藥及中藥提取物也具有抗氧化作用，如黃芪、丹酚酸B等。這些藥物也逐漸應(yīng)用于CP的治療，其作用機制主要與其清除自由基、降低超氧化物歧化酶活性等有關(guān)，而具體機制及其相關(guān)的分子信號通路仍需進一步深入研究。新近研究證實，具有抗氧化作用的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallte, EGCG)能夠抑制TGF-β1的表達，同時調(diào)節(jié)Smad信號通路，從多水平阻止TGF-β1誘導(dǎo)胰腺纖維化的發(fā)生。

二、慢性胰腺炎的抗纖維化治療

胰腺纖維化是CP的重要病理改變和導(dǎo)致胰腺功能障礙的重要原因。PSC的活化被認為是胰腺纖維化的重要壞節(jié)，因此，現(xiàn)行的很多抗纖維化的治療靶點基本都是基于PSC以及相關(guān)細胞因子如TGF-β1等。肝纖維化和腎纖維化的研究和治療目前比較成熟，這為胰腺纖維化的研究提供了重要的參考。現(xiàn)按藥物作用機制的不同，將現(xiàn)行可用于治療CP的抗纖維化藥物歸類如下。

1．血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensinⅠconverting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker, ARB)和四肽N-乙酰-絲-天-賴-脯(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, AcSDKP)：有研究證實，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)激活和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生與組織纖維化密切相關(guān)。血管緊張素Ⅱ可以通過誘導(dǎo)MAPKsase促進細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)沉積和膠原合成。另外，血管緊張素Ⅱ也可以增加促纖維化因子的表達，如TGF-β1。AcSDKP是最近發(fā)現(xiàn)的抗纖維化因子，它可以抑制Smad2磷酸化從而發(fā)揮抗纖維化的作用。由于它在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下發(fā)生水解而失活，正常狀態(tài)下血漿中AcSDKP的含量很低[10]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，AcSDKP可以抑制人腎臟系膜細胞和成纖維細胞的增殖，還可以抑制小鼠心臟成纖維細胞中膠原的沉積[11-12]。ARB，如洛沙坦，可以阻斷血管緊張素Ⅱ受體發(fā)揮抗纖維化作用[13]。目前，ACEI、ARB已成熟應(yīng)用于心臟纖維化治療，而ACEI、ARB和AcSDKP在胰腺纖維化具有良好的臨床應(yīng)用前景。

2．過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptorγLigands，PPAR-γ)激動劑：有研究報道，噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)，如西格列酮，可以抑制體內(nèi)PSC的活化[14]。動物實驗證實TZD可以激活PPAR-γ，PPAR-γ過度表達能夠抑制PSC增生和減少膠原的合成，達到延緩CP進展的目的。

3．內(nèi)皮素(endothelin, ET)受體拮抗劑：體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PSC細胞表面同時表達ET-1和ET受體。PSC可以自分泌ET，ET可以激活PSC。波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有對ET受體的親和作用。Fitzner等[15]發(fā)現(xiàn)，加入波生坦培養(yǎng)后，PSC分泌ET減少，進而抑制膠原合成，降低α-SMA和結(jié)締組織生長因子的表達水平。但是，波生坦在體內(nèi)抗纖維化的效果有待證實。

4．NF-κB抑制劑：棕櫚酸甲酯可以通過降低氧化應(yīng)激、抑制NF-κB和一系列前炎癥因子的表達，發(fā)揮保護肝臟和抗纖維化的作用[16]。它的抗纖維化作用無明顯器官特異性。另外，番茄紅素也可以抑制NF-κB的活化。由此推測棕櫚酸甲酯、番茄紅素可能也具有抑制胰腺纖維化的作用。

5．吡啶酮類：吡啶酮類，如吡非尼酮、氯非尼酮，可以抑制由血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纖維細胞生長因子(fbroblast growth factor，F(xiàn)GF)和TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細胞增生和膠原合成[17]。吡啶酮類在肺纖維化的研究較多，這也為探索抗胰腺纖維化治療藥物啟發(fā)了思路。

6．其他：可用治療CP的抗纖維化藥物還包括：(1)羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，如洛伐他汀，可以通過干擾Ras-Raf-ERK通路，抑制PSC活化。其抗纖維化作用尚無體內(nèi)試驗證實[18]。(2)大黃素可保護胰腺腺泡細胞，減輕組織損傷；抑制成纖維細胞的增殖、活化，誘導(dǎo)其凋亡；拮抗致纖維化細胞因子及受體；調(diào)整ECM合成及降解，使ECM沉積減少[19]。(3)己酮可可堿(pentoxifylline, PTX)可通過減少細胞因子的釋放、抑制PSC活化，減輕胰腺纖維化的程度[20]。(4)干擾素а-2b可能通過減少胰腺組織內(nèi)Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白的合成起到治療胰腺纖維化的作用[21]。(5)柴胡桂枝湯包含桂枝、黃芩、人參、甘草、半夏、柴胡等中藥，它能夠抑制肝臟纖維化，有動物實驗也證實它也能抑制胰腺纖維化[22]。然而，柴胡桂枝湯對CP的治療療效現(xiàn)在仍無報道。

近些年來，CP抗氧化和抗纖維化治療有了很大的發(fā)展，出現(xiàn)了一些新藥物的應(yīng)用，但是相比而言，這方面的研究仍亟待加強，相信隨著研究的不斷深入和技術(shù)平臺的不斷更新，在不久的將來，CP的抗氧化和抗纖維化治療有可能大大地改變患者的預(yù)后。

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2012-08-12)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.04.025

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email：zhsli@81890.net