一線抗結核藥物肝損害的研究現狀

賈忠 吳晶 馬建軍 梁云 劉淵 王興剛

WHO報告2010年世界范圍內新發結核病患者880萬，與結核病有關的死亡人數達140萬［1］。藥物性肝損害（drug－induced liver injury）是抗結核藥物常見的不良反應，不僅可以造成不規律抗結核治療，引起耐藥結核病的產生而致治療失敗，而且嚴重的可能直接導致患者死亡［2］。在相同劑量下，發展中國家藥物性肝損害的發生率（8%～30%）要高于發達國家（2%～3%）［3］。因此，隨著全球范圍內結核病疫情的反彈，抗結核藥物引起的肝損害也成為藥物性肝損害最常見的原因之一［4］。如何減輕抗結核治療過程中的藥物性肝損害，使化療過程得以順利進行，是結核病治療過程中的一個關鍵問題。筆者就常用的一線抗結核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的肝損害情況，以及發生機制和臨床監測等問題進行綜述，以期為減輕一線抗結核藥物肝損害的研究提供參考。

抗結核藥物的肝損害

抗結核藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇作為治療肺結核的一線藥品，較易導致肝損害，聯合應用這類藥物，肝損害的問題更加突出，發生率從2．5%至34．9%不等［5－7］，該差異與種族、社會經濟、營養、病毒性肝炎流行、遺傳因素、地區、抗結核治療方案、藥物致肝損害診斷及統計樣本等因素有關［8］。李雙初等［9］應 用2H3R3E3Z3／4H3R3方案治療初治痰涂片陽性肺結核患者，觀察和研究其中發生的藥物性肝損害，以及由此對抗結核效果產生的影響，發現藥物性肝損害的發生率為23．1%，其中有基礎性肝病患者的藥物性肝損害發生率為66．3%。

單獨使用異煙肼治療，10%～20%的患者在治療后前2個月內血清轉氨酶升高，但絕大多數停藥后能自行恢復。異煙肼所致肝損害臨床表現不一：約1．6%的患者可引起癥狀性肝炎，臨床表現與病毒性肝炎相似，組織學特征為肝細胞壞死和肝細胞變性，輕度炎癥浸潤，主要在門管區，偶見膽汁淤積；5%～10%癥狀性肝炎患者可發生急性、亞急性肝壞死，出現凝血酶原時間延長、肝性腦病而死亡［8］；另有一部分患者可表現為慢性活動性肝炎。異煙肼致肝細胞壞死主要發生在小葉中心區域，可能與此區細胞色素P450活性特別高和具有保護作用的谷胱甘肽水平相對較低有關［10］。

單獨使用利福平治療出現肝損害者約占1．1%［4］，且多發生于基礎肝病患者。其肝損害主要為肝細胞和膽汁淤積的混合型肝炎［11］，血清膽紅素和轉氨酶均升高。此外，利福平可引起多型超敏反應，其中Ⅳ型超敏反應可致肝損害，多在用藥后8周內出現癥狀，如乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹部疼痛或不適，重者出現黃疸，甚至發生肝昏迷。間歇用藥者可出現流感樣綜合征、溶血性貧血及腎功能衰竭［8］。

吡嗪酰胺致血清轉氨酶水平升高和癥狀性肝炎發病率分別為20%和10%，甚至發生重癥肝炎或死亡，曾被淘汰。20世紀70年代推廣短程化療，對本藥進行了重新評價。研究發現吡嗪酰胺所致肝損害隨用藥劑量增加而加重［10－12］，每日服用40mg／kg者發生率僅2%；每日口服30mg／kg，連續使用2個月比較安全；多在用藥后3個月內出現肝損害，癥狀的輕重因劑量、給藥方法及個體差異而相差懸殊。每日用藥的患者肝損害大于每周2～3次間歇用藥的患者。吡嗪酰胺可致肝炎，出現血清膽紅素和轉氨酶水平升高，重者可引起肝功能衰竭。

乙胺丁醇的不良反應主要為視力障礙和關節腫痛，引起轉氨酶升高者極少。臨床上乙胺丁醇一般不單獨使用，都是與利福平、異煙肼聯合使用。乙胺丁醇在聯合使用時有引發嚴重肝損害的風險。Harada等［13］報道了1例致死性患者。65歲女性肺結核患者在使用利福平、異煙肼和乙胺丁醇治療的第33天發生肝損害，天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為301U／L（Reitman法），丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為141U／L。停用所有治療藥物。第42天出現黃疸，并發生肝功能衰竭，第64天死亡。但并不能因此確定肝損害是由乙胺丁醇引起的或是由于聯合使用乙胺丁醇而加劇了肝損害程度。

Steele等［4］認為異煙肼與利福平聯合應用，肝損害發生率明顯高于兩藥單用。利福平與吡嗪酰胺聯合治療潛伏性結核分枝桿菌感染時，肝損害明顯增強（特別是當吡嗪酰胺劑量＞30mg·kg－1·d－1時），吡嗪酰胺不應長期使用［14－15］。異煙肼、利福平和吡嗪酰胺三藥聯合應用的肝損害與各藥劑量及用藥時間有關，在異煙肼劑量、療程相同情況下，該方案的肝損害發生率高于以異煙肼為基礎的其他方案［16－17］。乙胺丁醇、異煙肼和利福平聯合應用并不增加后兩者的肝損害發生率，國內報道僅有2．07%的肝損害發生率，且發生肝損害的患者中有1／3伴有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染［18］。

抗結核藥物致肝損害發病機制

抗結核藥物致肝損害發病機制相當復雜，有些尚不完全清楚。大多數對抗結核藥物劑量有依賴性，也有藥物超敏反應引起。

異煙肼代謝形成肼及單乙酰衍生物與其導致肝損害有關［6］，異煙 肼 在 N－乙 酰 基 轉 移 酶 2（N－acetyltransferase 2，NAT2）的代謝作用下，分解成異煙酸和單乙酰肼，后者在P450酶的催化下氧化為活性中間體，與肝細胞內大分子物質共價結合，造成肝細胞壞死；異煙肼在肝臟代謝過程中產生的低分子自由基誘導脂質過氧化反應，引起藥物性肝損害［8，19］。藥代動力學研究依據乙酰化速率的不同將人群分為快乙酰化者和慢乙酰化者，早期研究認為，快乙酰化者的乙酰化速度快，形成較多的乙酰肼，從而得出快乙酰化者的肝損害大于慢乙酰化者的結論［20］。但進一步研究發現［21］，快乙酰化者轉化異煙肼為乙酰肼的速度明顯快于慢乙酰化者，通過進一步乙酰化轉化為二乙酰肼，增加解毒效率，使得乙酰肼這種可致強肝損害的前期物質蓄積得以分流；相反，慢乙酰化者從乙酰肼轉化為無毒性衍生物二乙酰肼的過程可能受阻，故有利于經P450介導的代謝形成更有毒性的單乙酰肼衍生物，因此，慢乙酰化者的肝損害要大于快乙酰化者。有研究證明，異煙肼還具有藥酶抑制作用，使其他藥物體內半衰期延長，反應性代謝物不能及時清除［22－27］，長期服用可引起肝損害［20］。

利福平屬于大分子藥物，與異煙肼和吡嗪酰胺相比，其導致的肝損害發生率較低，主要經膽汁排泄，在肝細胞內干擾膽紅素和葡萄糖醛酸結合，并與膽紅素發生競爭性排泄，使血中非結合性和結合性膽紅素升高。早期研究發現，服用利福平3h后血清膽紅素水平升高，24h后恢復正常，這是其競爭性抑制膽紅素排泄，不是其誘發的肝臟毒性；但是在肝臟有基礎病變時易形成膽汁淤積性肝損傷，損傷程度與劑量相關，超大劑量的利福平可引起肝細胞性黃疸及肝臟脂肪樣變性［4］。利福平具有誘導肝臟多種代謝酶作用，可加重合用藥物的毒性或促進與之合用的藥物排泄而使療效降低［28］。有證據表明利福平可誘導細胞產生P450CYP3A4，可在肝臟微粒體內使對乙酰氨基酚轉化為對肝臟毒性作用很強的 N－乙酰－P－氨基苯唑醌［29－30］。此外，利福平可引起多種類型的超敏反應，于間歇、大劑量用藥患者的血清中多數可測到利福平抗體，其中Ⅳ型超敏反應也可導致肝損害。

吡嗪酰胺肝損害的作用機制尚不明確，其損害程度呈劑量依賴性［19，31］，可能與藥物排泄緩慢，以至于在肝臟蓄積有關。其在結構上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，在這一過程中可能產生自由基，通過誘導脂質過氧化反應引起肝損傷［12］。同時吡嗪酰胺與異煙肼化學結構相似，故可能通過與異煙肼相似的損傷機制破壞肝細胞；有證據表明，對異煙肼有肝損害反應的患者在聯合應用利福平和吡嗪酰胺后將產生更嚴重的肝損害［15］。

尚未見乙胺丁醇致肝損害作用機制的報道。

抗結核藥物肝損害的風險因素

由于抗結核治療方案、研究對象的特征、肝損害反應診斷標準、監測及隨訪過程的檢測方法等不同，對抗結核藥物的肝損害風險暫時尚無統一結論。目前，大多數研究認為主要危險因素有年齡、性別、營養狀況、嗜酒、慢乙酰化遺傳表型、HBV攜帶者或有基礎肝病及嚴重結核病患者［7，12，18－19，26，31－33］。Mansukhani等［34］對46例1～8歲、接受抗結核治療的肺結核患兒進行觀察，發現在抗結核治療（異煙肼5mg·kg－1·d－1，利福平10mg·kg－1·d－1，吡嗪酰胺25mg·kg－1·d－1和乙胺丁醇15mg·kg－1·d－1）15d后，有7例（15．2%）出現藥物誘導的肝損害，其中的2例（28．6%）是2期肝損害，另5例（71．4%）是1期肝損害。有1例發展成黃疸和肝腫大型肝損害。在強化治療期結束后，所有的患兒都發展成肝損害。結果顯示當患兒年齡＜3．5歲時，肝損害的發生率與年齡相關，但與性別、體質量、營養水平、結核病類型和結核病病情嚴重程度之間無關系。年齡＜3．5歲，接受抗結核治療的患兒均應加強對肝功能的監測，及時調整用藥方案。

Marzuki等［34］對馬來西亞473例結核病患者進行觀察，發現HIV感染、肺外結核分枝桿菌感染、低血清白蛋白和高血清球蛋白是發生肝損害的風險因素。其中，HIV感染和肺外結核分枝桿菌感染是最為顯著的危險因素。特別是當體內CD4＋T淋巴細胞含量低于200個／mm3時，肝損害發生的概率會進一步提高［35］。

在我國臺灣地區進行的一項臨床觀察研究顯示，慢性HBV感染更易合并結核病。在1783例結核病患者接受異煙肼、利福平和乙胺丁醇聯合治療后，42例（2．4%）發生了癥狀性肝炎；其中15例為HBV攜帶者，15例中有7例死于肝衰竭；而未攜帶HBV者發生肝損害的27例中只有1例死于肝衰竭，乙型肝炎感染者肝損害的程度明顯較未感染者嚴重［18］。

Sukhanov等［35］的研究發現，當機體內的內源性干擾素（IFN）－γ水平低于100pg／ml時（特別是服藥初期），服用抗結核藥物患者發生肝損害的概率就會增加。這可能與激活細胞溶解的基礎標志物有關。

抗結核藥物肝損害的臨床監測及保肝藥的應用

原則上，發生藥物性肝損害時應立即停用相關藥物，但常規抗結核治療通常采用多藥聯合的方案，往往難以判斷是哪一種或哪幾種藥物引起的肝損害；另一方面，目前可供替換的有效抗結核藥物很少，反復中斷正規抗結核治療可能會導致結核分枝桿菌產生耐藥，這為抗結核藥物肝損害的處理帶來了一定的難度。

首先，當出現肝功能異常時，應加強監測，觀察是否是一過性的異常。事實上，抗結核治療過程中即使發生肝損害，仍可以完成整個抗結核療程。Dossing等［36］在一項長達11年的研究中，752例接受三聯（HRE）或四聯（HREZ）治療的結核病患者，無論治療前就存在AST異常或者是治療后才出現AST異常的患者，絕大多數均能完成治療，僅16例（2%）患者需要調整治療方案。2007年10月至2008年6月，我國研究人員對4304例結核病患者進行監測，發現106例患者出現肝損害。其中74例對抗結核治療方案進行了調整（包括：4例改變給藥途徑，21例改用替代藥品，54例中斷抗結核治療和12例進行不連續抗結核治療）［37］。為了研究肝損害對于抗結核治療的影響，研究人員對103例肝損害患者（排除3例）進行了跟蹤觀察，其中94例未改變抗結核治療方案，剩余9例為不連續抗結核治療。發現有53例患者的結核病得到及時治療，48例的治療療程延長，2例死亡。但與未發生肝損害的患者相比，發生肝損害的患者不能成功治愈的風險提高了9．25倍，而需要延長強化期療程的風險提高了2．11倍［37］。

第二，監測肝功能動態變化的頻率目前尚沒有定論。研究人員對我國273例因接受抗結核治療而發展成肝損害的患者進行了一項調查研究，在接受初次抗結核治療的2個月內，111例患者作為監測組，通過定期肝功能監測診斷肝損害；而另外162例患者作為對照組，僅通過臨床癥狀進行診斷。結果顯示：在總共273例患者中，約33．3%的患者沒有任何臨床癥狀，包括8例嚴重的肝損害患者，其中占監測組患者的1．8%，占對照組患者的11．1%。監測組患者無死亡，而對照組患者有3例死亡［38］。因此，定期監測對于診斷無癥狀的肝損害具有重要意義，可降低住院率，并提高抗結核藥物治療的順應性。但該研究未能確定最佳監測頻率和周期。

目前的臨床常規監測方法為：在開始抗結核治療的前2個月每周或每2周檢查1次，以后再根據情況延長檢查間隔時間［19］，如果條件不允許，至少要做到每2～4周檢查1次肝功能，主要觀測指標為AST、ALT和總膽紅素水平。當檢測指標升高但沒有達到高于正常值2倍水平時，對患者的臨床癥狀給予密切觀察；當高于正常值2倍還沒有達到高于正常值5倍水平時，在加強監測的同時給予保肝藥物治療；當血清ALT水平超過正常值5倍以上，或ALT超過正常值3倍以上伴有明顯的黃疸和（或）肝炎癥狀（包括乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、右上腹不適、黃疸、肝腫大）均應及時停藥，并加強保肝治療。當ALT恢復至正常值2倍以下后，可首先恢復利福平和（或）乙胺丁醇的治療；3～7d后，復查肝功能，如ALT沒有進一步升高，可繼續加用異煙肼，依此類推，逐漸恢復抗結核藥物的聯合治療。如果ALT再次升高或出現肝炎癥狀，則停用最后加入的藥物。此外，能夠耐受再次給予異煙肼和利福平治療的患者，再次給予吡嗪酰胺治療是有風險的，盡管再次給予吡嗪酰胺對于那些輕度肝損害的患者能夠縮短抗結核的療程，但與可能帶來重度肝損害的嚴重后果相比是得不償失的。

第三，如何制定特殊人群如老年人、兒童的監測方案。由于兒童和老年人生理機能的特殊性，他們對于藥物的吸收、代謝會具有更多的特異性。特別對于低齡兒童，從最初的給藥劑量、方案的制定，以及在用藥后臨床癥狀的觀察，均應謹慎。檢測機體內的內源性IFN－γ水平或許可以成為臨床監測的一個重要指標。Sukhanov等［35］認為當結核病患者服藥初期體內IFN－γ水平低于100pg／ml時，給予干擾素誘導因子Cycloferon，可提高體內IFN－γ水平，限制抗結核藥物誘導的肝損害發生。這為預測和防治肝損害的發生提供了新的思路。

關于保肝藥物的應用和應用時機尚無統一標準。常用保肝藥物為：葡醛內酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧［含有游離巰基（－SH），具有還原性，可對抗脂質過氧化和清除氧自由基，能夠降低肝細胞線粒體ATP酶的活性］、甘草酸二胺、聯苯雙酯和中藥制劑等。根據我院的臨床用藥經驗，許多醫師并不主張預防性使用保肝藥物，也不主張聯合使用保肝藥物。因為大多數保肝藥物仍是經由肝臟代謝，且預防性用藥并未能有效降低肝損害的發生率。在抗結核治療過程中，出現的肝功能異常不一定都是抗結核藥物的肝毒性所致，必須排除基礎疾病的干擾。應排除原有肝膽疾病（如病毒性肝炎、肝硬化等）病情反復的可能，其次排除新近感染病毒性肝炎（如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等）可能，再次排除引起肝功能異常的其他誘因（如酗酒、合并使用其他肝毒性藥物）可能。同時，不能忽視的是結核分枝桿菌也可通過微小肉芽腫的形式感染肝臟，引起肝功能異常，而這種肝功能異常是可以通過有效的抗結核治療得到改善的［16］。需強調的是，根據肝炎癥狀來監測肝毒性是有局限性的，肝炎癥狀無特異性，容易受老年、酗酒、吸毒及精神因素等的影響。

綜上所述，加強肝功能的監測，防范肝損害發生的危險因素，提高醫生對肝損害發生的診斷意識，抗結核藥物引起的肝損害是可控的。

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