不同劑量右旋美托咪定對術(shù)后譫妄和鎮(zhèn)痛的影響

沈健 陳家偉 繆長虹

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

術(shù)后譫妄是一種術(shù)后常見的急性腦綜合征，表現(xiàn)為廣泛的認(rèn)知障礙，尤以意識障礙為主要特征。目前認(rèn)為，術(shù)后譫妄是多因素引起的較典型的腦綜合征［1］。右旋美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是α2-腎上腺能受體激動劑，廣泛應(yīng)用于手術(shù)麻醉和危重患者的鎮(zhèn)靜。除作為重癥監(jiān)護病房(ICU)的鎮(zhèn)靜藥物以外，目前此藥在臨床麻醉中的應(yīng)用也日益廣泛。近年多項研究［2-3］表明，高劑量的DEX術(shù)中持續(xù)輸注可明顯改善術(shù)后疼痛。但術(shù)后譫妄的發(fā)生率是否與不同劑量的DEX術(shù)中持續(xù)輸注、產(chǎn)生的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不同相關(guān)尚缺乏大規(guī)模的對照研究。在全身麻醉手術(shù)中，是否可以通過加大DEX術(shù)中持續(xù)輸注劑量而減少術(shù)后譫妄的發(fā)生率至今仍無研究證實。本研究選擇全身麻醉下行結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者作為研究對象，旨在觀察患者在維持手術(shù)所需麻醉深度下以不同劑量的DEX在術(shù)中持續(xù)輸注對術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和術(shù)后譫妄發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2012年7月—2013年1月90例全麻下行結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者，美國醫(yī)師學(xué)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡30～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn):體質(zhì)量指數(shù)＜18或＞30 kg/m2，有大手術(shù)史，II級或以上高血壓病史，藥物和食物過敏史，其他嚴(yán)重心、肺、肝、腎等疾病史、精神類藥物服用史及語言交流障礙的患者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均進行術(shù)前談話告知研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 研究分組 患者被隨機分為3組:高劑量DEX 組(D1 組，n=30)術(shù)前 10 min 內(nèi)以 1.0 μg/kg劑量靜脈輸注DEX并以0.4 μg/(kg·h)持續(xù)輸注至術(shù)畢;低劑量DEX組(D2組，n=30)術(shù)前10 min內(nèi)以0.5 μg/kg 劑量靜脈輸注 DEX 并以 0.2 μg/(kg·h)持續(xù)輸注至術(shù)畢;對照組(C組，n=40)以0.9%氯化鈉液代替DEX溶液，用法用量與D1組、D2組相同。

1.3 麻醉方法 所有患者均不應(yīng)用麻醉前用藥。患者入室后放置20 G套管針于上肢靜脈，進行無創(chuàng)血壓(noninvasive blood pressure，NBP)、三導(dǎo)聯(lián)心電圖(electrocardiogram，ECG)、脈搏氧飽和度(oxygen saturation，SpO2)等生命體征監(jiān)測，在患者前額部安置狀態(tài)熵電極片。以0.9%氯化鈉液配制濃度為2 μg/mL DEX溶液，D1組患者術(shù)前負(fù)荷劑量為1.0 μg/kg于10 min內(nèi)微泵靜脈輸注，術(shù)中以0.4 μg/(kg·h)持續(xù)輸注至術(shù)畢。D2組患者術(shù)前負(fù)荷劑量為0.5 μg/kg于10 min內(nèi)微泵靜脈輸注，術(shù)中以0.2 μg/(kg·h)持續(xù)輸注至術(shù)畢。C 組以 0.9%氯化鈉液代替DEX溶液，術(shù)前負(fù)荷劑量與術(shù)中持續(xù)輸注劑量與D1組D2組完全相同。麻醉誘導(dǎo):給予咪唑安定 0.03 mg/kg，瑞芬太尼 0.2 μg/(kg·min)，羅庫溴銨0.6 mg/kg。丙泊酚初始血漿濃度設(shè)為1.5 μg/mL，根據(jù)狀態(tài)熵數(shù)值逐步增加丙泊酚血漿濃度(以0.5μg/mL梯度遞增)，直至狀態(tài)熵數(shù)值達到50.0±5.0后行氣管插管，連接麻醉機行容量控制機械通氣。麻醉維持:術(shù)中以瑞芬太尼0.1 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)輸注至術(shù)畢，羅庫溴銨0.3 mg/kg間斷給藥。術(shù)中如平均動脈壓下降超過30%，加快輸液速度或靜脈推注血管活性藥物麻黃素6 mg，予佩爾地平0.4 mg控制高血壓(收縮壓＞160 mm-Hg)，艾司洛爾0.5 mg/kg控制心動過速(心率 ＞120次/min)，阿托品10 μg/kg控制心動過緩(心率＜50次/min)。術(shù)畢送入麻醉復(fù)蘇室，符合拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管。拔管指征:患者受呼喚后可睜眼，意識清醒，聽從指揮，可自行抬頭，自主呼吸規(guī)則，潮氣量大于6 mL/kg。所有患者在離開麻醉復(fù)蘇室時均行術(shù)畢舒適度評分和術(shù)后疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)，術(shù)后均應(yīng)用PCIA靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，方案為舒芬太尼2.0 μg/kg+昂丹司瓊16 mg+0.9%氯化鈉液至100 mL，PCIA持續(xù)劑量2 mL/h。所有患者在術(shù)后24 h作術(shù)后譫妄分級量表評分，并記錄術(shù)后24 h PCIA鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)和PCIA鎮(zhèn)痛藥用量。

1.4 觀測指標(biāo) 記錄患者入手術(shù)室(T1)、DEX或0.9%氯化鈉液輸注后(T2)、插管后(T3)、手術(shù)開始后1min(T4)、手術(shù)開始后30 min(T5)、手術(shù)開始后1 h(T6)、手術(shù)開始后2 h(T7)、術(shù)畢進入復(fù)蘇室(T8)時的心率、平均動脈壓、SpO2、狀態(tài)熵指數(shù)、VAS、術(shù)后24 h譫妄分級量表評分(delirium rating scale，DRS)、術(shù)后24 h PCIA鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥用量以及患者離開麻醉復(fù)蘇室之前所發(fā)生的不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐、喉水腫等)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間各時間點比較用重復(fù)測量資料的方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 3組患者平均年齡分別為D1組(57.3 ±5.2)歲、D2 組(53.6 ±4.1)歲和 C 組(56.1±3.6)歲，各組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。3組男女性別比例及ASA分級均無顯著差異。

2.2 3組患者術(shù)中血流動力學(xué)比較 D1組患者和D2組患者心率在T2時間點均比C組患者顯著減慢(P＜0.05)，在其他時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義。D1組患者與D2組患者在所有時間點術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)均無顯著差異。

2.3 3組患者術(shù)后DRS比較 D1組患者術(shù)后DRS評分(9.01 ±3.26)比 C 組患者(16.37 ±4.61)和D2 組患者(13.96 ±4.03)均低(P ＜0.05)。此外，C組有1例患者在術(shù)后13 h出現(xiàn)了嚴(yán)重的煩躁不安與意識功能障礙，而D1組和D2組在術(shù)后至出院前無患者發(fā)生嚴(yán)重的煩躁不安與意識功能障礙。

2.4 3組患者VAS、24 h PCIA有效按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥用量比較 D1組患者VAS顯著(2.5±0.5)優(yōu)于 D2 組(3.4 ±0.6)及 C 組患者(3.6 ±0.3)，P ＜0.05，而后兩組患者相比則無顯著差異。D1組患者24 h PCIA鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)(24±3)比D2組(36±4)及 C 組患者(38±5)均低(P ＜0.05)，而D2組患者24 h PCIA鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)(36±4)與C組患者(38±5)相比則無顯著差異。D1組患者24 h PCIA 鎮(zhèn)痛藥用量［(54.5±16.5)μg］比 D2組［(65.0 ±20.0)μg］及 C 組患者［(67.5 ±21.5)μg］均顯著降低(P ＜0.05)，而D2 組患者24 h PCIA鎮(zhèn)痛藥用量與C組患者相比則無顯著差異。

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 D1組有3例患者在拔管后發(fā)生心動過緩(HR＜50次/min)，其中2例患者有血壓升高(收縮壓＞140 mmHg或舒張壓＞90 mmHg);D2組有2例患者在拔管后發(fā)生心動過緩(HR＜50次/min)，此2例患者均無血壓升高;C組無患者在拔管后發(fā)生心動過緩。C組患者有2例在拔管后發(fā)生心動過速(HR＞120次/min)，其中有1例患者有血壓升高;D1組和D2組無患者在拔管后發(fā)生心動過速和血壓升高。以上3組患者術(shù)后不良反應(yīng)(如惡心、術(shù)后嘔吐、喉水腫等)發(fā)生率均無顯著差異。

3 討 論

術(shù)后譫妄是一種術(shù)后常見的由多種因素引起的急性腦綜合征。患者在原有疾病或某種傾向性(易感性)因素的基礎(chǔ)上，突發(fā)性或傷害性的刺激激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，導(dǎo)致細(xì)胞因子水平升高和慢性皮質(zhì)醇增多癥，進而對海馬的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的 5-HT-lA受體產(chǎn)生有害作用而引發(fā)了譫妄。多項研究顯示，不同年齡段患者術(shù)后譫妄的危險因素包括:年齡、手術(shù)方式、全身麻醉、術(shù)前精神狀態(tài)、術(shù)后疼痛、長期飲酒史等。

Ohtani等［4］對32例婦科盆腔手術(shù)患者的一項前瞻性、隨機、雙盲、對照的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前采用1.0 μg/(kg·h)的DEX可顯著改善患者術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果。由于術(shù)后疼痛是譫妄發(fā)生的重要危險因素，因此DEX有可能通過改善術(shù)后疼痛效果而減少術(shù)后譫妄的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明:無論高劑量DEX組還是低劑量DEX組患者，與對照組相比均能明顯減少術(shù)后譫妄的發(fā)生率(P＜0.05)。高劑量DEX組患者與低劑量組相比，術(shù)后譫妄發(fā)生率也明顯降低(P＜0.05)。以上結(jié)果可能是因為DEX不僅能激發(fā)脊髓背角的突觸前膜α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放并終止疼痛信號的傳導(dǎo)，同時也能作用于大腦內(nèi)藍(lán)斑核區(qū)域，降低藍(lán)斑神經(jīng)元的去極化速度，減少傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［5］。

本研究發(fā)現(xiàn)，高劑量輸注DEX組患者的術(shù)畢VAS評分、術(shù)后24 h PCIA鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥用量與與低劑量輸注DEX組及對照組患者相比均明顯降低。低劑量輸注DEX組患者術(shù)畢VAS評分、術(shù)后24 h PCIA鎮(zhèn)痛泵有效按壓次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥用量與對照組患者相比無顯著差異。低劑量DEX只具備一定鎮(zhèn)痛作用但不能明顯改善患者術(shù)后疼痛的結(jié)果相一致。雖然不同文獻對不同劑量輸注DEX的鎮(zhèn)痛效果報道不同，但本研究結(jié)果表明，高劑量的DEX輸注比低劑量的DEX輸注鎮(zhèn)痛效果更好。

本研究還發(fā)現(xiàn)，低劑量DEX組與對照組相比，術(shù)后譫妄的發(fā)生率顯著降低，而其鎮(zhèn)痛效果雖有改善但無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是由于術(shù)后譫妄的影響因素眾多導(dǎo)致的。術(shù)后疼痛僅是其中的一個因素，其他能影響術(shù)后譫妄發(fā)生的因素包括手術(shù)時間、患者精神狀態(tài)、術(shù)中鎮(zhèn)靜藥的用量、術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量等。

在本研究中，不同劑量輸注的DEX組患者的心率、血壓在各個時間點都比對照組低，在術(shù)前輸注負(fù)荷劑量后(T2)不同劑量輸注的DEX組患者心率均比對照組顯著降低，說明術(shù)前給予DEX負(fù)荷量持續(xù)靜脈微泵輸注對減輕患者術(shù)前焦慮、抑郁狀態(tài)等精神狀態(tài)的鎮(zhèn)靜作用明顯，但不同劑量的DEX輸注的兩組患者間心率并無明顯差異。

本研究中高劑量DEX組患者在拔管后有3例發(fā)生心動過緩，低劑量DEX組有2例，而對照組無患者發(fā)生心動過緩。術(shù)畢拔管后高劑量DEX組有2例患者血壓升高。提示由于DEX的抗交感作用及迷走神經(jīng)興奮作用，在用于基礎(chǔ)心率較慢的患者時可能引起明顯心率減緩和血壓升高等不良反應(yīng)。術(shù)中持續(xù)輸注DEX過程中需給予患者合理的給藥劑量和給藥速率，既往有心臟疾病尤其是有心臟傳導(dǎo)阻滯者以及II級以上高血壓病患者不宜用該藥物。

綜上所述，不同劑量DEX術(shù)中持續(xù)輸注均可明顯減少術(shù)后譫妄的發(fā)生，而高劑量輸注DEX術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好，對術(shù)后譫妄的防治更有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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［4］ Ohtani N，Yasui Y，Watanabe D，et al.Perioperative infusion of dexmedetomidine at a high dose reduces postoperative analgesic requirements:a randomized control trial［J］.J Anesth，2011，25(6):872-876.

［5］ Nelson LE，Lu J，Guo TZ，et al.The α2-Adrenoceptor agonist dexm-edetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exertits sedative effects［J］.Anesthesiology，2003，98(2):428-436.