中藥活性成分牛蒡苷元藥理作用研究進展

摘要：牛蒡苷元是常見中藥牛蒡子的主要活性成分，研究已經證實其具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤及免疫調節等作用，對其藥理作用進行簡要綜述，為進一步深入研究和應用提供一定參考。

關鍵詞：牛蒡苷元；藥理作用

中圖分類號：R284；R285 文獻標識碼：B 文章編號：1007-273X（2013）02-0065-04

牛蒡子（Fruetus Aretii）為菊科（Compositae）植物牛蒡（Aretium lappa L.）的干燥成熟果實，是一種常用的中藥，具有疏散風熱、宣肺透疹、解毒利咽等功能，用于治療風熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風疹、咽喉腫痛、癢腮丹毒及癰腫瘡毒等[1]。牛蒡子的藥理活性主要集中在牛蒡苷（arctiin， ARC）和牛蒡苷元（arctigenin， ARG-G）等上[2]。1929年Nose等[3]首次從牛蒡子中獲得ARC與ARC-G， ARC與ARC-G的研究日益增多，涉及的領域也越來越廣泛。現代醫學研究表明，ARC是通過在體內被水解為ARG-G而產生眾多活性作用，因此，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更強的藥理作用。牛蒡苷元（圖1）具有顯著的抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體及鈣拮抗等功能[4]，且來源豐富，其前體牛蒡苷在中藥牛蒡和毛頭牛蒡果實中含量較高[5]，具有很高的新藥開發價值。本文旨在對中藥活性成分牛蒡苷元的藥理作用進行綜述，為該方面的進一步深入研究提供一定參考。

1 抗炎及免疫調節作用

1.1 抗炎作用

Chae等[6]為尋找新型抗炎藥物，對一系列的天然產物進行了篩選，發現木脂素類化合物對炎性因子的釋放具有抑制作用，以ARC-G的作用最為明顯，ARC-G能顯著抑制脂多糖（LPS）誘導的小鼠巨噬細胞對TNF-α的釋放。Cho等[7]體外研究發現0～32 μmol/L

ARC-G顯著抑制脂多糖誘導的鼠源巨噬細胞RAW264.7及人源巨噬細胞U937對TNF-α的釋放，且無細胞毒性，此作用能被TNF-α抑制劑所加強。ARC-G還能夠有效地減弱由伴刀豆球蛋白和脂多糖以劑量依賴方式誘導的T、B淋巴細胞的增殖。ARG-G對脂多糖和干擾素-C誘發RAW264.7細胞產生NO的機理不相同，ARC-G可抑制干擾素-C信號引起的NO釋放，但顯著增加由脂多糖誘導的NO的產生。結果表明，ARC-G通過調節免疫應答對活化巨噬細胞、淋巴細胞包括TNF-α、NO產生及淋巴細胞增殖起到抗炎作用的。

Cho等[8，9]探討了ARC-G抑制炎性介質釋放的作用機制，證明ARC-G（0.01～1 μmol/L）能通過I-κBα磷酸化以及p65核轉位抑制LPS誘導的RAW264.7細胞中iNOS的表達，這可能與抑制NO的產生有關。ARC-G通過對有絲分裂原活化蛋白激酶（MAP）酶活性的抑制，誘導活化劑蛋白-1（AP-1）失活，從而抑制了MAP激酶如ERK1/2、p38和JNK的激活，導致了對TNF-α的抑制。

1.2 促小鼠M1細胞分化的作用

研究表明[9]，ARC-G對小鼠的骨髓性白血病細胞（M1））有分化誘導作用，是牛蒡子中促M1細胞分化作用最強的化合物。以ARC-G為母核進行結構修飾來研究促分化作用的構效關系發現，它的脂肪族酯對M1的誘導分化作用強于芳香族酯，正癸酸酯的活性最強，在2 μmol/L時可誘導超過50%的M1細胞分化為吞噬細胞。

2 抗病毒作用

2.1 抗HIV-1作用

抑制HIV-1病毒在人體中的應答循環一般為幾個階段：病毒吸附、病毒與細胞結合、逆轉錄、整合、翻譯、溶解蛋白的卵裂、糖基化、組裝釋放。ARC-G在體外可顯著抑制HIV-1病毒的蛋白p17和p24的表達，而在含有0.5 mmol/L ARC-G的培養液中培養HTLV-3細胞時，逆轉錄酶的活性被抑制達80%～90%，表明ARC-G可能作用于逆轉錄階段。然而，Viletinck等[11]的體內試驗證實ARC-G是感染HIV-1病毒的人體細胞系中病毒應答的抑制劑，ARC-G作用于整合階段，可以抑制原病毒的DNA整合到細胞的DNA中去。此外，Fujihashi等[12]在對分離出的HIV整合酶進行活性測定時發現ARG-G不具活性， ARG-G的活性來源于代謝產物，而非其自身。ARC-G不論在體內還是體外都有抗HIV-1的作用，但其機制還沒有明確，有待進一步研究。

2.2 抗流感病毒作用

ARC-G有抗甲2型流感病毒感染的活性。目前在人群中流行的甲型流感病毒為甲1型（H1N1）和甲3型（H3N2）。高陽等[13]對ARC-G在抗甲1型流感病毒方面進行了實驗研究，發現ARC-G對離體大鼠氣管、結腸、肺動脈、胸主動脈及豚鼠氣管有松弛作用。楊子峰等[14]經體內研究發現，100 μg/kg和10 μg/kgpoARC-G均可明顯抑制甲1型流感病毒引起的小鼠肺炎突變；100 μg/kg ARC-G對甲1型流感病毒感染的小鼠有死亡保護作用，ARC-G可能會成為一種治療流行性感冒的有效藥物。ARC-G在體內外均有抗甲1流感病毒的作用，但其作用機制尚不明確。

Hayashi等[15]不僅發現ARC-G在體外能夠干擾A型流感病毒早期繁殖，抑制子代病毒的釋放，還發現ARC-G給藥未誘導病毒產生耐藥性，而對照藥物奧塞米韋能夠誘導病毒產生50%的耐藥，這對以ARC-G為核心成分的新藥開發具有重大的意義和巨大的產業化開發潛力。

3 抗腫瘤作用

Hirose等[16]研究發現用2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶（PhIP）誘發雌性大鼠乳腺癌，在誘發階段或誘發后階段給大鼠灌胃給藥ARC-G，給藥組在哺乳動物的乳腺癌誘發率上和空白組沒有明顯的差異，但在發病的復雜性和多樣性上有明顯的降低。癌變實驗中明顯降低了結腸畸變小囊病灶的平均數量，對胰腺病灶的多樣性上有輕微的下降。Hausott等[17]證實ARC-G可以通過誘導結腸直腸癌細胞的凋亡而抑制結腸直腸癌。Awale等[18]研究發現在葡萄糖缺失的體外環境中ARC-G可以誘導胰腺癌細胞PANC-1的死亡。

Takasak等[19]以7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）為引發劑，以乙酸豆蔻佛波酯為促進劑誘發小鼠皮膚癌，然后用ARC和ARC-G進行了小鼠皮膚癌的二相癌變試驗，結果表明二者局部和口服給藥對皮膚癌均有明顯的抑制活性。以4-硝基喹啉-N-氧化物為引發劑，以甘油為促進劑誘發大鼠肺癌，進行大鼠肺癌的二相癌變試驗，結果表明只有ARC-G有活性，而ARC沒有活性。Huang等[20]證實了ARC-G可以通過促使MUC-1蛋白及mRNA的上調顯著地誘導PC-3細胞的脫落以及細胞數量的減少。ARC和ARC-G抗肝癌的活性有很大的差別。ARC對MeIOx誘發的小鼠肝癌變有協同抑制作用[16]。另一個研究小組進行了大致相同的試驗[21]，只是大鼠飲食中添加的肝癌的促進劑為17-betaethinylestradiol（EE）、2-乙酰氨基芴（2-AAF）。實驗結果說明ARC有對抗2-AAF誘發病灶的活性，對肝癌變有弱的保護作用。這兩項結果提示：ARC對抗肝癌變基本上是無效的，而體內試驗顯示ARC-G有抗肝癌的活性。Moritani等[22]在體外進行ARC和ARC-G對人肝癌HepG2細胞的毒性試驗顯示，兩者均對HepG2細胞有強毒性，且對肝腸細胞幾乎無毒性作用。ARC-G對肝腸細胞的毒性會被谷胱甘肽合成的抑制劑L-buthionine-（S，R）-sulfoximine（BSO）所加強，但對HepG2細胞的毒性不變。ARC-G對HepG2細胞的毒性是光照時間依賴方式的。此外，Kim等[23]發現ARC-G對CCl4誘導的大鼠肝細胞毒性具有保護作用。

采用白血病細胞株HL-60對ARC和ARC-G的抗白血病活性進行研究，以臨床上使用的4種抗癌藥物作為陽性對照來比較其抗細胞增殖活性和細胞毒性。結果表明，ARC是無效的，而ARC-G對白血病細胞株HL-60具有抑制作用（IC50<100 ng/mL），幾乎和目前使用的抗白血病藥物活性相當[24]。通過染色排除試驗證明ARC-G對HL-60細胞幾乎沒有毒性，而傳統的抗白血病藥物的毒性很強。ARC-G對T淋巴細胞白血病MOLT-4細胞的生長也有抑制作用，對促分裂素誘發的周邊血淋巴細胞再生無抑制作用，并且ARC-G抑制胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、白氨酸結合進入HL-60細胞。ARC-G抑制HL-60細胞的生長是以一種無毒的機制來進行的，可能是通過停止白血病細胞合成DNA、RNA或蛋白質來發揮作用。

4 其他藥理作用

ARC有較弱的利尿及瀉下作用，能引起小鼠的輕度舉尾反應。ARC-G對抗腎血清（NTS）引起的大鼠免疫性腎炎也有對抗作用。ARC-G經灌胃給藥，可抑制尿中總蛋白的排泄增加，并改善高膽固醇血癥，改善血清生化指標；灌胃給藥，可改善尿蛋白，具有抗腎炎作用，能有效治療急性腎炎和腎病綜合征。

對哺乳動物細胞中熱休克反應蛋白（Heps）的表達進行調節，可以用來輔助治療炎癥、癌癥以及神經性病變等疾病[25]。ARC-G可以抑制熱休克轉錄因子活化的水平以及Heps的合成，從而抑制哺乳動物細胞或癌細胞對耐熱性的獲得。ARC-G可以作為一種新型的熱休克反應抑制調節劑，對過高體溫表現的癌癥的治療有幫助作用，然而ARC不具有對熱休克反應的抑制作用。

ARC與ARC-G在0.01～10.0 μmol/L劑量內對谷氨酸誘導大鼠皮層細胞產生的細胞毒性有較強的神經保護作用[26]。ARC對蛙下肢及兔耳血管有擴張作用，能短暫降低兔血壓。ARC還具有抗豚鼠自然高血壓的作用。牛蒡的主要成分木脂素能抑制血小板活化因子（PAF）對血小板的結合作用，認為ARC-G是抗血小板聚集的活性成分，ARC-G可能成為血小板活化因子拮抗藥。此外，ARC-G還具有抗老年性癡呆的作用和抑制K+攣縮的作用。

5 展望

近年來ARC及ARC-G已經成為國內外的研究熱點，許多新的藥理活性已經被闡明。ARC-G的來源廣泛，在牛蒡、水母雪蓮花（Saussurea medusa Maxim.）、日本榧樹（Torreya nucifera （L.） Sieb1 et Zucc1）以及藥薯（Ipom oea cairica （L.） Sweet.）等植物中均有發現。因此，ARC或ARC-G有待于被開發為新的藥物。由于ARC-G的脫甲氧基化物的作用比ARC-G更強，將ARC-G上的甲基以不同的方式脫去，得到一系列的人工產物，比較其活性從而找到活性更強的化合物也將是今后工作研究的方面。

人醫對牛蒡子的臨床應用歷史悠久，近年來關于牛蒡子的研究逐漸深入，然而對牛蒡子的作用機制、體內代謝的研究卻有限，尤其在畜禽疾病防控方面的應用更是空白，在目前免疫抑制性病毒性疾病肆虐、抗生素普遍耐藥的現狀下，如何挖掘和利用我國珍貴的中藥資源值得我們思考和探索。

參考文獻：

[1] 中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].第一部.北京：化學工業出版社， 1985.

[2] 魏瑞蘭.牛蒡活性成分研究進展[J].中國中醫藥信息雜志，1997，4（5）：22-23.

[3] NOSE M， FUJIMOTO T， TAKEDA T， et al. Structural transformation of lignan compounds in rat gastrointestinal tract[J]. Planta Medica，1992，58：520-520.

[4] 韓桂秋，白光清.牛蒡子中血小板活化因子（PAF）受體拮抗劑的分離和結構鑒定[J].中草藥，1992，23（11）：563-566.

[5] KANG T G， KAMURA T， NORO Y， et al.Pharmacognostical evaluation of Arctii Fructus.（2）.Adulteration on the Chinese Commercial Samples[J].Narural Medicines，1999，53（4）：206-208.

[6] CHAE S H， KIM P S， CHO J Y， et al. Isolation and identification of inhibitory compounds on TNF-α production from Magnoliae fargesii[J].Archives of Pharmacal Research，1998，21（1）： 67-69.

[7] CHO J Y， KIM A R， YOO E S， et al.Immunomodulatory effect of arctigenin， a lignan compound on tumornecrosis factor-α and nitric oxide production， and lymphocyte proli-feration [J].Journal of Pharmacy and Pharmacology，1999，51（11）：1267-1273. [8] CHO M K， PARK J W， JANG Y P， et al. Lipopolysaccharide-in-ducible nitric oxide synthase expression by dibenzylbutyrolactone lignans through inhibition of I-JBα phosphorylation and of p65 nuclear translocation in macrophages[J].Int Immunopharmacol，2002，67 （6）：1738-1745.

[9] CHO M K， JIANG Y P， KIM Y C， et al. Arctigenin， a phenyl-propanoid dibenzylbutyro lactone lignan， inhibits MAP kinases and AP-1 activation via potent MKK inhibition： the role in TNF-α inhibition[J].Int Immunopharmacol，2004，4（10-11）：1419-1429.

[10] UMEHARA K， NAKAMURA M，MIYASE T， et al. Studies on differentiation inducers VI. Lignan derivatives from Arctium fructus（2）[J].Chem Pharm Bull，1996，44（12）：2300-2304.

[11] VLIETINCK A J ， BRUYNE D T， APERS S， et al. Plant-derived leading compounds for chemotherapy of human immunodeficiency virus （HIV） infection[J]. Planta Medica-Natural Products and Medicinal Plant Research，1998，64 （2）：97-109.

[12] FUJIHASHI T， HARA H， SAKATA T， et al. Anti-human immunodeficiency virus （HIV） activities of halogenated gomisin J derivatives， new nonnucleoside inhibitors of HIV type 1 reverse transcriptas e[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1995，39 （9）：2002-2007.

[13] 高 陽，董 雪，康廷國，等.牛蒡苷元體外抗流感病毒活性[J]. 中草藥，2002，33 （8）：724-726.

[14] 楊子峰，劉 妮，黃碧松，等.牛蒡子甙元體內抗甲1型流感病毒作用的研究[J].中藥材，2006，28 （11）： 1012-1014.

[15] HAYASHI K，NARUTAKI K，NAGAOKA Y， et al.Therapeutic effect of arctiin and arctigenin in immunocompetent and immunocompromised mice infected with influenza A virus[J]. Biological and Pharmaceutical Bulletin，2010，33 （7）：1199-1205.

[16] HIROSE M ， YAMAGUCHI T， LIN C， et al. Effects of arctiin on PhIP-induced mammary， colon and pancreatic carcinogenesis in female Sprague-Dawley rats and MeIQx-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats[J]. Cancer Letters，2000，155 （1）：79-88.

[17] HAUSOTT B， GREGER H， MARIAN B. Naturally occurring lignans efficiently induce apoptosis in colorectal tumor cells[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2003，129（10）：569-576.

[18] AWALE S， LU J ， KALAUNI S K， et al. Identification of arctigenin as an antitumor agent having the ability to eliminate the tolerance of cancer cells to nutrient starvation[J].Cancer Research，2006，66 （3）： 1751-1757.

[19] TAKASAKIM ， KONOSHIMA T， KOMATSU K， et al. Anti-tumor-promoting activity of lignans from the aerial part of saussurea Medusa [J]. Cancer Letters，2000，158 （1）： 53-59.

[20] HUANG D M ， GUH J H， CHUEH S C， et al. Modulation of anti-adhesion molecule MUC‐1 is associated with arctiin‐induced growth inhibition in PC-3 cells[J]. The Prostate，2004，59 （3）： 260-267.

[21] KATO T， HIROSE M ， TAKAHASHI S， et al. Effects of the lignan， arctiin， on 17-β ethinyl estradiol promotion of preneoplastic liver cell foci development in rats[J]. Anticancer Research，1998，18 （2A）： 1053-1057.

[22] MORITANI S， NOMURA M， TAKEDA Y， et al. Cytotoxic components of bardanae fructus （goboshi）[J]. Biological and Pharmaceutical Bulletin，1996，19 （11）： 1515-1517.

[23] KIM S H， JANG Y P， SUNG S H， et al. Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of torreya nucifera against CCl4-induced toxicity in primary cultured rat hepatocytes[J]. Biological and Pharmaceutical Bulletin，2003，26 （8）：1202-1205. [24] HIRANO T， GOTOH M ， OKA K， et al. Natural flavonoids and lignans are potent cytostatic agents against human leukemic HL-60 cells[J]. Life Sciences，1994，55 （13）：1061-1069.

[25] ISHIHARA K， YAMAGISHI N ， SAITO Y， et al. Arctigenin from Fructus Arctii is a novel suppressor of heat shock response in mammalian cells[J]. Cell stress Chaperones，2006，11 （2）： 154-161.

[26] JANG Y P， KIM S R， KIM Y C. Neuroprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera[J]. Planta Medica，2001，67 （5）：470-472.

[27] 李士敏，祝永明，吳筱丹，等.SPE-HPLC測定利咽顆粒中的牛蒡子苷的含量[J]. 中國藥學雜志，2003，38 （11）：876-878.

[28] 朱 靜，石仁兵，劉 斌，等. HPLC測定清熱解毒復方抗流感病毒有效部位群中牛蒡子苷的含量[J]. 中成藥，2002，24 （3）： 231-233.

[29] 王 勁，沙 明，康廷國，等.HPLC法對不同地區商品牛勞子中牛蒡苷元的定量分析[J].中草藥，2003，34（5）：467-468.