先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與活性篩選

【摘 要】本文主要概括和總結(jié)了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和尋找的方法，并對先導(dǎo)化合物的活性篩選、優(yōu)化等方面進(jìn)行了簡要的介紹。

【關(guān)鍵詞】先導(dǎo)化合物；活性篩選；發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物是指通過生物測定從候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生化和改變結(jié)構(gòu)發(fā)展?jié)摿Γ捎米餮芯磕Ｐ停?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護(hù)的新藥品種。

一、先導(dǎo)化合物的尋找

（1）從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。19世紀(jì)至20世紀(jì)期間，從植物中提取、分離得到了許多具有特殊治療作用的藥物。這些藥物無需修飾即可直接應(yīng)用于臨床，如嗎啡、奎寧、紫杉醇等。此外，還有許多藥物是以從植物中提取的物質(zhì)為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得了很好的治療結(jié)果。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，人們開始從動物和微生物中分離提取并獲得新的先導(dǎo)化合物。多種具有抗菌活性的天然抗生素被分離出來，如青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、氯霉素、紅霉素等。對天然菌類提取物的優(yōu)化蓬勃發(fā)展，創(chuàng)制了百余種抗生素，包括后來在臨床中得以廣泛應(yīng)用的阿莫西林、頭孢哌酮和阿齊霉素等。同時，大量的非抗生素類藥物也從這類先導(dǎo)物種被提取或優(yōu)化出來，包括從橘青霉素中提取得到羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑美伐他汀等。內(nèi)源性生物活性物質(zhì)也是先導(dǎo)物的重要來源。開發(fā)和應(yīng)用體內(nèi)這些微量的內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物尋找新藥是目前藥物研發(fā)領(lǐng)域中的新興方向。（2）通過分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。分子生物學(xué)是在分子水平上研究生命現(xiàn)象的科學(xué)，通過研究生物大分子的結(jié)構(gòu)、功能和生物合成等方面來闡明各種生命現(xiàn)象的本質(zhì)。分子生物學(xué)的研究內(nèi)容包括各種生命過程，如光合作用、發(fā)育的分子機制、神經(jīng)活動的機理、癌的發(fā)生等，可以利用這些研究來發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。（3）從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。代謝產(chǎn)物是指新陳代謝中的中間代謝產(chǎn)物和最終代謝產(chǎn)物。科學(xué)家利用高端技術(shù)進(jìn)行提取和分析這類先導(dǎo)物并進(jìn)行改造以獲得新藥。如由二級代謝產(chǎn)物偶氮化合物磺胺米柯定發(fā)現(xiàn)磺胺類強力和長效H1受體拮抗劑諾阿司咪唑，由于其不易通過血腦屏障，因此無中樞鎮(zhèn)靜作用，也沒有抗膽堿作用，它與組胺競爭細(xì)胞上的H1受體，起抗過敏作用。（4）從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)。臨床藥物的常見的副作用包括惡心、干嘔、視力模糊、頭昏、嗜睡等。根據(jù)這些不良發(fā)應(yīng)研究其作用機制，可以發(fā)現(xiàn)某些先導(dǎo)化合物。如新型的碳酸酐酶抑制劑利尿藥就是一個成功的例子。

二、先導(dǎo)化合物的活性篩選

（1）非抗菌活性先導(dǎo)化合物的篩選。現(xiàn)代生物技術(shù)，特別是分子生物學(xué)研究的進(jìn)展使采用重組微生物技術(shù)篩選非抗菌活性先導(dǎo)化合物顯示出優(yōu)越性。該方法簡化了分析檢測過程，降低了結(jié)果的假陽性的發(fā)生，適用于高通量篩選系統(tǒng)。目前采用此技術(shù)建立了許多有效的先導(dǎo)化合物篩選模型。以重組微生物技術(shù)為基礎(chǔ)的靶位篩選系統(tǒng)是將編碼外源靶蛋白的基因克隆，轉(zhuǎn)移到宿主（微生物）體內(nèi)并進(jìn)行表達(dá)，再采用經(jīng)典方法對重組微生物的特性（如存活）進(jìn)行評價。（2）抗癌活性天然先導(dǎo)化合物的篩選。隨著對腫瘤發(fā)生機制研究的不斷深入，人們以腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中相關(guān)酶、受體為作用靶點，設(shè)計出一些利用新的作用機制篩選抗癌藥物的方法。例如，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、抗有絲分裂、抑制生長調(diào)節(jié)及信號傳導(dǎo)途徑、鈣離子通道阻滯劑等方法。這些方法特別適用于天然抗癌先導(dǎo)化合物的跟蹤分離篩選，利用這些方法已篩選出一些新的有潛在抗癌活性的天然先導(dǎo)化合物。（3）抗氧化活性先導(dǎo)化合物的篩選。抗氧化活性先導(dǎo)化合物一般應(yīng)用于治療心血管疾病。例如，利用多靶點機制，從南海真菌中分離出來的一系列全新結(jié)構(gòu)的鹿角縮酮類化合物，此類化合物能抑制苯腎上腺素引起的血管環(huán)收縮，與一氧化氮合成酶抑制劑L-NAME合用能明顯減弱其舒血管作用。而且，能顯著抑制過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、線粒體膜電位下降和細(xì)胞色素C的釋放，也提示該化合物具有胞內(nèi)抗氧化作用。

三、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

先導(dǎo)化合物存在缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等等，對先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為理想的藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。優(yōu)化方法有兩種，一是通過化學(xué)操作和生物學(xué)評價、發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)；或得到特異性高、毒副作用小的藥物。二是改變先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，反復(fù)試驗。例如利用生物電子等排體對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化。

參 考 文 獻(xiàn)

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