癌細胞分子機理的研究進展

【摘 要】癌細胞分子機理是生命科學中最重要的研究領域之一。癌基因一直是當今腫瘤基礎和應用研究方面的中心課題。人們從癌基因激活表達，癌基因協作，癌基因表達調控等方面入手，了解到細胞癌變的分子基礎，為癌癥的診斷和治療，開辟了新的視野。本文試從癌基因入手，從細胞生物學和分子生物學等角度，就細胞癌變研究較活躍的幾個方面內容綜述如下。

【關鍵詞】癌基因；癌基因激活表達；癌基因協作；癌基因表達調控

癌細胞的特點是細胞無控制的增殖和生長，不分化，喪失正常的接觸抑制能力，并在體內出現浸染性的轉移。針對細胞癌變，許多學者提出假說來解釋細胞癌變的原理，如化學致癌假說、病毒致癌假說等等。癌基因在細胞癌變中的作用并不是孤立的，必須考慮癌基因調控以及表達活性的激活和表達產物對細胞多酶體系的作用等一系列問題，因此在基因水平上闡明癌變原理比單從形態或表形來考慮要復雜得多。本文從癌基因入手，從細胞生物學和分子生物學等角度，用通俗易懂的語言，就當前細胞癌變研究較活躍的幾個方面內容作了綜述。為廣大讀者認識癌癥和防止癌變提供一定的理論知識。

1.癌基因的激活機理

正常細胞中存在著癌基因，但得癌者畢竟是極少數，這說明在一般情況下癌基因是不活動的。據觀察，在正常細胞中各種癌基因的表達產物的量極低甚至檢測不出來，而在癌細胞中某種癌基因的表達產物的量以數十數百倍計增加，看來細胞癌變首先需要癌基因的激活表達。最初提出的一種癌基因激活機理叫促進子（Promoter）插入致癌模式。有人認為在正常細胞中癌基因是以原癌基因狀態存在著，可能經點突變的刺激開始活化變為活潑的癌基因。從而證實，雖然有的癌基因確實存在多態性，不過其出現頻率較低。至于癌基因的多態性是否使癌細胞對癌變因素變得敏感起來，目前還不得而知。

癌基因的協作問題，是多年爭論焦點。從腫瘤臨床和病理過程來看，癌組織的形成需要一個較長的發展過程，其中包括癌前期（增生期），癌變期和癌形成期等。按照這個時間表，有理由認為細胞癌變是經過多階段變化過程完成的，這實際上是由于細胞在處理外環境中的有害因素或不測因素發生差錯，而使錯誤逐漸累積及惡性循環造成的后果。

2.癌基因產物的功能

已知癌基因的產物種類主要有四類：酪氨酸特異性蛋白激酶、膜糖蛋白、結構蛋白和核內結合蛋白。研究最多的是第一類產物的作用。如src、abl、tps和tes等癌基因的產物都是酪氨酸特異性蛋白激酶，以src產物（稱為PP60）為例， 具有酪氨酸激酶活性的PP60Src能使磷脂酰肌醇磷酸化，增加聚磷酸肌醇的形成，后者經酶解后形成1、4、5三磷酸肌醇和二酰基甘油。二酰基甘油（DG）是蛋白激酶C（PKC）的激活劑，它可通過活化PKC引起一系列信號刺激反應，參與細胞增殖和癌化的調控。PKC參與了細胞形態變化、DNA復制、細胞分化等多種生理功能調節；它可激活與增殖有關的原癌基因表達，如c-fos，c-jun，c-myc等；并可通過影響有關的轉錄因子的作用，在DNA合成和增殖調控中發揮作用。

多種癌基因的表達產物具有蛋白質酪氨酸激酶活性并參與腫瘤形成過程，提示蛋白質磷酸酪氨酸磷酸酶可能抑制腫瘤形成。

此外，還有一種癌基因的產物是細胞膜上糖蛋白，膜表面糖蛋白是接受外界信息的關鍵部位之一。

有關癌基因與生長因子的研究，是當今細胞癌變領域的熱點。生長因子是促進細胞分裂和增殖的物質，這對于細胞轉化是一個需要考慮的因素.癌基因通過生長因子-生長因子受體—細胞內信息傳遞途徑的作用很可能在誘導細胞癌變中起重要的作用，因為這一條信息傳遞線路不僅會接受異常信息，而且還會干擾和破壞正常的信息傳遞和對異常信息起二級三級或多級放大作用，從而使細胞無法按正常的信息指令行事。

3.癌基因表達的調控

癌基因的開放和表達，是細胞癌變的一個必要前提條件。與其他基因一樣，癌基因的表達亦應受到嚴格調控，一旦失去正常的調控就會導致嚴重后果，最明顯的事實就是細胞癌基因的高度保守性。所謂保守性，是指癌基因從人類進化的最早期至今一直都被保留著。眾所周知，人和其他生物在進化過程中都會不斷丟棄不利因素，發揚有利因素，使自己變得更加適應環境。癌基因為什么歷經漫長的進化變革過程而經久不衰呢？有些學者發現，某些癌基因確實在正常生理過程的某些階段起重要作用。最好的例子是胚胎發育和肝再生。在人足孕胎膜和羊水細胞中以及胎盤和滋養層細胞中，某些癌基因高度表達，這對于營養胎兒，保證胎兒快速生長是必要的，但具有嚴格的細胞類型特異性。這時期，如果這些癌基因在纖維母細胞或其他細胞中高度表達，則會引起骨肉瘤和纖維母細胞轉化。基因的丟失可引起腫瘤的發生。假設每個細胞含有“轉化”基因，在胚胎發育過程中表達活躍，但在分化過程中，則被“阻扼基因”或“調控基因”所阻扼。阻扼基因兩個拷貝的丟失，使得轉化基因不斷表達，結果引起癌變，產生腫瘤。

如上所述，癌基因的點突變，高度表達，正調控因子的活化，負調控因子的失活或丟失，以及負調控序列的發現等都與細胞轉化與癌變有密切關系.最近又興起一種雜交捕捉新技術，即采用反意DNA、RNA來選擇性抑制細胞增殖有關的基因表達和干擾它們功能。

4.細胞癌變與凋亡

一般認為癌癥的發生與腫瘤細胞逃脫細胞凋亡有關。突變的ps-2基因具有促進細胞凋亡的作用[3]，而ps-2的羧基端具有抗細胞凋亡的作用[4]。鼠肝中1-3kbmRNA表達產物稱之為ps-2 short（ps-2s），它對于ps-2羧基端的151個氨基酸殘基（Met298-ILC448），它可以由ps-2經蛋白裂解產生，研究顯示ps-2s能夠拮抗內α腫瘤壞死因子和抗Fas抗體誘導的細胞凋亡[5]。肝癌細胞逃脫細胞凋亡很可能與1-3kb mRNA的高表達有關。就肝癌的形成而言，使細胞從靜止進入惡性增殖，ps-2基因起著關鍵性作用。

在細胞凋亡發生的正向調控研究中，近幾年有望獲得突破的相關工作可能并非是對凋亡信號傳導必需元件的直接調控，而是通過對泛素蛋白晶體酶解通路（ubiquitin-proteasomt pathway，簡稱泛素通路）的有效阻斷而實現的。泛素通路是細胞內通過ATP/泛素依賴或非依賴的蛋白酶解機制快速降解并處理蛋白的一種非溶酶體工具。它主要降解大量半衰期較短的調節因子，包括細胞生長和分化的調節因子和一些轉錄因子，如p53，G1和S 期細胞周期蛋白類（cyclins）以及c-Jun等。特異性阻斷泛素通路，對不同細胞的影響結果不同。某些腫瘤細胞在短時間內被迅速激活半胱天冬酶-3從而發生凋亡，但正常細胞對泛素通路被阻斷不敏感。阻斷泛素通路產生了非常獨特的現象，立即導致幾乎所有Bcl-2蛋白均被半胱天冬酶特異性酶解（cleavage）。提示泛素通路以某種潛在的機制參與了對Bcl-2蛋白的調控。

5.癌轉移研究的現狀與展望

大量研究表明，從細胞受體到細胞核基因表達的整個信號傳導通路的失常在腫瘤的發生和失控的增生，侵襲，轉移都有著密切的關系。癌細胞如同正常細胞一樣是一個開放體系，每時每刻通過細胞膜與微環境發生著物質和能量的，信息的關系。無疑的當癌細胞接受微環境的外部信號時，也可在細胞內引起一系列連續有序的化學反應，從而啟動其生物學行為即主動的侵襲，轉移。但迄今PKC調節基因表達的精確機制尚未闡明，是有待研究的重要領域。研究這些問題，一方面可以揭示癌細胞侵襲、轉移的機制，另一方面還可以從信息傳遞系統的角度去探索抗轉移的新途經。當原發的癌灶接受外部信號后，并非所有的腫瘤細胞均能產生主動侵襲，轉移的效應，表明癌細胞潛在的轉移異質性的存在。從分子水平研究表明，伴有異質性腫瘤的演進是由于多發性的突變的結果。因而不同的細胞各有其獨立性而各呈現其不同轉移潛能的亞克隆。國外用同類藥物GF109208x預料會有效對抗某些惡性腫瘤的轉移。另外，一種新的抗腫瘤藥物L651582，是針對細胞膜的磷脂酶A2和PLC及鈣通道而發揮作用的。其與PKC抑制劑同類藥物會有效對抗某些惡性腫瘤轉移的。

6.小結

無論是癌基因的激活還是癌基因產物的作用機制都與基因調控有關。可見從基因調控的角度，研究癌基因的激活，抗癌基因的丟失，以及癌蛋白的作用機制，對闡明癌變原理及腫瘤防治和診斷的研究是極其重要的。

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