他克莫司過(guò)量導(dǎo)致腎移植術(shù)后嚴(yán)重不良反應(yīng)1例

[摘要] 目的 觀察因未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)他克莫司藥物谷值濃度導(dǎo)致的多種毒性反應(yīng)。 方法 通過(guò)對(duì)我科收治的1例移植腎術(shù)后尿毒癥患者采用持續(xù)床旁血液濾過(guò)治療。治療前給予持續(xù)低流量吸氧、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)鈣、補(bǔ)液、吸痰對(duì)癥治療。 結(jié)果 患者入院后經(jīng)給予降壓、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、抑酸、升血、補(bǔ)鉀、糾正貧血、床旁血液濾過(guò)治療后，生活完全自理，好轉(zhuǎn)出院。現(xiàn)于我院門診規(guī)律血液透析治療。 結(jié)論 藥物谷值濃度檢測(cè)是臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)免疫抑制劑應(yīng)用的有利工具。患者堅(jiān)持定期隨訪和培養(yǎng)移植受者的依從性也是保證免疫抑制劑正確使用、提高移植物長(zhǎng)期存活率的重要環(huán)節(jié)。

[關(guān)鍵詞] 他克莫司；藥物谷值濃度；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R699.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）10-0124-01

他克莫司（tacrolimus，TAC）是新一代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥，其作用機(jī)制是作用于T淋巴細(xì)胞早期階段，并通過(guò)與T淋巴細(xì)胞表面受體結(jié)合而抑制輔助T淋巴細(xì)胞活化和增殖[1]。他克莫司免疫抑制作用強(qiáng)，目前主要應(yīng)用于防治肝臟或腎臟移植術(shù)后移植物的排斥反應(yīng)，對(duì)于環(huán)磷酰胺（CTX）及環(huán)孢素（CsA）治療無(wú)效的患者仍有一定作用。但由于其治療窗狹窄，用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥物谷值濃度進(jìn)行調(diào)整，而且用藥個(gè)體化要求較高，定期監(jiān)測(cè)其血藥濃度對(duì)指導(dǎo)臨床用量、降低排斥發(fā)生率和減少毒副作用具有重要價(jià)值[2，3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)其不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道尚少見。筆者所在科室2011年8月收治1例因移植腎術(shù)后未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)谷值濃度，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)急性腎功能不全（非少尿型）、代謝性酸中毒、嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。經(jīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度、調(diào)整免疫排斥用藥方案、對(duì)癥治療、多次持續(xù)性床旁血液濾過(guò)治療后，患者上述病情均明顯緩解，獲得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

患者，男性，37歲，因“腎移植術(shù)后6年，發(fā)現(xiàn)腎功能不全1月余”入院。2005年6月因尿毒癥于沈陽(yáng)軍區(qū)陸軍總醫(yī)院行右腎移植術(shù)，術(shù)中順利，術(shù)后一直口服抗免疫藥物治療，定期監(jiān)測(cè)血藥谷值濃度（ELISA 800法），復(fù)查腎功能、離子、血常規(guī)等檢查，各項(xiàng)指標(biāo)大致正常。1年前患者遵醫(yī)囑調(diào)整免疫排斥藥物方案：停用CsA，改用口服他克莫司[安斯泰來(lái)制藥（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060047]（2 mg，2次/d，口服）和曉悉膠囊（0.5 g，2次/d，口服）。后因患者個(gè)人原因未再監(jiān)測(cè)他克莫司的血藥谷值濃度、定期減量。此后1年間患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷性腹瀉，均為稀便，約（6～7）次/d，無(wú)腹痛，無(wú)里急后重，未服用任何藥物，1年內(nèi)體重下降約25 kg。1個(gè)月前開始出現(xiàn)面色晦暗，3 d前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶、呼吸費(fèi)力，伴有周身乏力，無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)尿量變化，未給予特殊治療。于我院門診查：血紅蛋白37 g/L，淋巴細(xì)胞12.3%，中性粒細(xì)胞84.8%；尿素氮51.64 mmol/L，肌酐1 428 μmol/L，鈣1.59 mmol/L，氯108 mmol/L，鉀5.1 mmol/L，磷3.11 mmol/L，間接膽紅素2.21 μmol/L，二氧化碳結(jié)合力5.6 mmol/L，尿酸700 μmol/L。雙腎輸尿管膀胱超聲：左腎萎縮、右腎未探及；移植腎未見明顯異常。門診以“急性腎功能不全”收入我科。

查體：血壓170/100 mm Hg，體重70 kg，身高172 cm。面色晦暗，表情焦慮，呼吸急促。重度貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，全身皮膚黏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未及，未見皮疹、淤點(diǎn)、淤斑。右側(cè)肺底呼吸音較弱。心臟聽診未見異常。腹部未見異常，雙下肢無(wú)水腫。初步診斷：①急性腎功能不全（非少尿型）、腎性高血壓、腎性貧血；②代謝性酸中毒；③高尿酸血癥；④右腎移植術(shù)后；⑤左腎萎縮。

入院后查患者他克莫司血藥濃度為34 μg/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了此藥的治療窗濃度[4][病程＞6個(gè)月時(shí)（3～8）μg/L較為適宜；＞20 μg/L為潛在中毒濃度]。根據(jù)上述情況，及時(shí)將他克莫司用量調(diào)整為（1 mg，3次/d，口服），其余免疫抑制劑用量不變。同時(shí)給予降壓、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、抑酸、升血、補(bǔ)鉀、糾正貧血、床旁血液濾過(guò)治療（經(jīng)治療4次后過(guò)渡為血液透析治療）。患者于治療第5天12∶32無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，面部、四肢抽搐，嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，痰液為鮮紅色。急查離子：離子氯97 mmol/L，鉀3.7 mmol/L，鈣2.09 mmol/L，磷2.57 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力25 mmol/L。經(jīng)給予持續(xù)低流量吸氧、鎮(zhèn)靜、補(bǔ)鈣、補(bǔ)液、吸痰對(duì)癥治療后，上述病情明顯緩解。治療第7天，復(fù)查他克莫司血藥濃度為12.6 μg/L，進(jìn)一步調(diào)整他克莫司的劑量（1.5 mg，2次/d，口服）。治療第14天，復(fù)查他克莫司的血藥濃度為6.1 μg/L，將他克莫司用量減為1.0 mg，2次/d，同時(shí)給予潑尼松10 mg/d，口服。經(jīng)上述治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，入院第21天，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)：血常規(guī)：血紅蛋白93 g/L，淋巴細(xì)胞15.6%，中性粒細(xì)胞74.8%；腎功能：血肌酐572 mmol/L，尿素氮10.62 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力17 mmol/L，肝功能、離子、血脂均正常。繼續(xù)上述治療至27 d后，患者生活完全自理，好轉(zhuǎn)出院。出院后隨訪1個(gè)月，患者能正常生活和工作，現(xiàn)于我院門診規(guī)律血液透析治療。

2討論

本病例是典型的因未定期監(jiān)測(cè)血藥谷值濃度而導(dǎo)致的免疫抑制劑毒性反應(yīng)。眾所周知，他克莫司在臨床應(yīng)用10多年來(lái)，其在預(yù)防腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)方面的療效和安全性已得到許多臨床試驗(yàn)研究所證實(shí)。但他克莫司藥物濃度過(guò)高導(dǎo)致的諸多不良反應(yīng)卻鮮有報(bào)道。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5]，他克莫司不良反應(yīng)包括高血壓、血糖代謝紊亂、牙齦增生、高血鉀、低血鎂、腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸功能紊亂、脫發(fā)等。本病例合并有較重的腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸功能紊亂等。

血藥濃度檢測(cè)是臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)免疫抑制劑應(yīng)用的有利工具。建議對(duì)主要免疫抑制劑定期檢測(cè)其濃度谷值，對(duì)吸收不良或延遲吸收者檢測(cè)其用藥后曲線下面積（AUC）。關(guān)于腎移植和肝移植后他克莫司的理想治療范圍，目前一般推薦移植后初期12 h全血谷濃度為（5～20）μg/L。此外，患者堅(jiān)持定期隨訪和培養(yǎng)移植受者的依從性也是保證免疫抑制劑正確使用、提高移植物長(zhǎng)期存活率的十分重要的環(huán)節(jié)。基于經(jīng)濟(jì)原因或依從性等因素，部分移植受者自行更換、撤減、甚至停用免疫抑制劑的情況時(shí)有發(fā)生。因此，堅(jiān)持不懈地做好隨訪教育工作，加強(qiáng)實(shí)施移植受者健康保護(hù)策略，是一項(xiàng)長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Westhoff TH，van der Giet M. Tacrolimus in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome[J]. Expert Opin Investig Drugs，2007，16（7）：1099-1110.

[2]Venkataramanan R，Swaminathan A，Prasad T，et al. Clinical pharmacokinetics of tacrolimus[J]. Clin Pharmacokinet，1995，29（6）：404-430.

[3]Jusko WJ，Thomson AW，F(xiàn)ung J，et al. Consensus document: therapeutic monitoring of tacrolimus (FK-506)[J]. Ther Drug Monit，1995，17（6）：606-614.

[4]夏東亞，史國(guó)兵，蔣苓. 6062例次他克莫司全血濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（8）：999-1001.

[5]陳國(guó)棟，陳立中. 他克莫司在腎移植中應(yīng)用新進(jìn)展[J]. 器官移植，2011，2（1）：46-49.

（收稿日期：2012-01-16）