HPV引發(fā)宮頸癌的機(jī)制研究

[摘要] 宮頸癌是婦科常見腫瘤之一，是迄今為止唯一找出致病原因的癌癥，是人為可以控制其發(fā)生、發(fā)展的疾病。本文詳細(xì)講述了宮頸癌發(fā)病過程中HPV所起的作用，介紹了宮頸癌與HPV的特點(diǎn)及其相互作用。了解宮頸癌病變的發(fā)生需要一個(gè)持續(xù)的過程，我們應(yīng)該抓住這個(gè)漫長的進(jìn)展階段進(jìn)行有效地篩查和及時(shí)的處理，并在這個(gè)過程中對(duì)宮頸病變進(jìn)行有效地治療，從而阻止宮頸病變的進(jìn)一步發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；HPV

[中圖分類號(hào)] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2012）34-0033-02

宮頸癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，僅次于乳腺癌，在全球女性惡性腫瘤中占第二位[1]。嚴(yán)重威脅廣大婦女的身心健康[2]。研究表明宮頸病變的主要病因是人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染[3]。全世界每年大約有23萬女性死于宮頸癌。近年來由于HPV和細(xì)胞學(xué)篩查的應(yīng)用，降低了宮頸癌的發(fā)病率[4]。在宮頸癌的防治上早期發(fā)現(xiàn)HPV感染，早期分型，早期干預(yù)治療具有重要意義[5]。本文就HPV病毒在宮頸癌中的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)地分析和綜述。

1 宮頸癌

子宮頸癌是指發(fā)生在子宮陰道部及宮頸管的惡性腫瘤，是女性常見的惡性腫瘤之一，它是迄今為止唯一找出致病原因的癌癥。宮頸癌是由HPV引起的。

2 HPV

高危型HPV感染是引起宮頸上皮肉瘤樣病變（CIN）和宮頸鱗癌的主要原因[6]。HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，人類是HPV 的唯一宿主，具有高度的宿主特異親和力[7]。HPV是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。表現(xiàn)為尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等癥狀。隨著性病中尖銳濕疣的發(fā)病率急速上升和宮頸癌、肛門癌等的增多，HPV感染越來越引起人們的關(guān)注。目前已分離出130多種，不同的型別引起不同的臨床表現(xiàn)，根據(jù)侵犯的組織部位不同可分為： ①皮膚低危型；②皮膚高危型；③黏膜低危型；④黏膜高危型。

3 HPV在宮頸癌中的作用

3.1 宮頸癌和HPV的關(guān)系

WHO腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)中指出：宮頸癌的必備條件是HR-HPV慢性感染。在全世界范圍內(nèi)，幾乎所有的宮頸癌病例都可檢測(cè)到HR-HPV基因[4]。有研究顯示目前已發(fā)現(xiàn)的超過100個(gè)HPV亞型中大約有40個(gè)與生殖道病變有關(guān)[8]。99.7%的宮頸癌患者可檢測(cè)到高危型HPVDNA[9]，宮頸癌的必備條件是持續(xù)高危HPV感染引起CIN病變持續(xù)和進(jìn)展，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[10]。病毒基因蛋白的相互作用與病毒持續(xù)感染有直接的關(guān)系[11]。宮頸病變是最常見的婦科疾病，宮頸病變進(jìn)展為宮頸癌與持續(xù)的HPV感染密切相關(guān)，可見宮頸癌的主要發(fā)病原因是HPV感染[12]。挖空細(xì)胞是感染了HPV的宮頸上皮的特征性細(xì)胞，在巴氏涂片以及活組織病理學(xué)方面極其重要，是診斷宮頸癌或HPV感染的重要依據(jù)[13]。

3.2 宮頸癌與不同分型的HPV

不同分型的HPV感染有地域差異性，例如亞洲常見58、52型4J，全世界中HPV16、18型感染率最高。本研究中高危型HPV感染率的前3位為16、18、33型，而低危型由高到低依次為6、11、42型[14]。研究表明不同分型的HPV致癌率不同，當(dāng)高危型HPV持續(xù)感染時(shí)才會(huì)導(dǎo)致宮頸病變。

3.3 HPV的作用機(jī)制

有學(xué)者指出，HPV感染建立在鱗狀上皮細(xì)胞損傷，表皮防護(hù)缺失的基礎(chǔ)上，而同時(shí)HPV感染又阻礙了鱗狀上皮細(xì)胞的修復(fù)，引起惡性循環(huán)[15]。經(jīng)過大量流行病學(xué)和病毒學(xué)研究，CIN、宮頸鱗癌發(fā)病與HPV感染有密切關(guān)系，高危型HPV持續(xù)感染可引起宮頸CIN和宮頸鱗癌。HPV感染經(jīng)過漫長的過程發(fā)展為宮頸癌（宮頸不典型增生→原位癌→早期浸潤癌→宮頸癌），CIN分級(jí)反映了HPV感染后宮頸黏膜逐漸演變?yōu)榻櫺憎[癌的過程。E2基因存在于HPV病毒基因上，其表達(dá)的蛋白E2蛋白是一種特殊的DNA結(jié)合蛋白，它抑制病毒感染細(xì)胞從而抑制病毒周期，進(jìn)一步抑制了病毒DNA的復(fù)制，促進(jìn)了基因維護(hù)，使病毒轉(zhuǎn)錄降低[16]。正常情況下，E2蛋白起到抑制HPV16，P97或HPV18 P105的啟動(dòng)子的作用，減少了病毒基因E6或E7的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)E6或E7的表達(dá)，促進(jìn)了正常細(xì)胞的衰老死亡[17]。當(dāng)E2基因斷裂時(shí)，病毒蛋白E2表達(dá)下降，喪失了對(duì)E6，E7基因的抑制，病毒基因E6、E7過表達(dá)，E6，E7蛋白產(chǎn)生過多，刺激細(xì)胞，使其復(fù)制，隨著復(fù)制的逐漸增多，宮頸病變持續(xù)加重，最終惡變。因此常將E2開放閱讀框架的斷裂作為HPV病毒整合到宮頸癌宿主細(xì)胞的重要標(biāo)志[18]。有研究表明，在HPV表面有構(gòu)象抗原L1、L2，它們?cè)诮咏韺拥纳掀ぜ?xì)胞中表達(dá)。可以保護(hù)病毒不被破壞，并有文章證實(shí)，在宮頸癌組織中HPV病毒的L1殼蛋白高表達(dá)，預(yù)示著L1殼蛋白的存在意味著進(jìn)展性的病變，而缺失則是與HPV相關(guān)的病變惡化的分子學(xué)基礎(chǔ)之一[19]。HPV DNA基因組的結(jié)構(gòu)功能及它們之間的相互作用對(duì)宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展起著很重要的作用。臨床上，為了對(duì)宮頸癌病變的療效及宮頸病變的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行預(yù)測(cè)及評(píng)估，就必須檢測(cè)HPV基因的蛋白表達(dá)產(chǎn)物，從而更好地的指導(dǎo)治療和了解預(yù)后。綜上所述，可見宮頸病變和宮頸癌產(chǎn)生的必要條件是高危型的人乳頭瘤病毒感染，并且感染要是持續(xù)的，鑒于病變的發(fā)生需要一個(gè)持續(xù)的過程，我們可以抓住這個(gè)漫長的進(jìn)展階段進(jìn)行有效地篩查和及時(shí)的處理，并在這個(gè)過程中對(duì)宮頸病變進(jìn)行有效地治療，從而阻止宮頸病變的進(jìn)一步發(fā)展[20，21]。目前已知的篩查的主要方法是細(xì)胞學(xué)涂片，必要時(shí)可以做HPV的檢測(cè)。這兩種方法對(duì)于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)官頸癌、并進(jìn)一步降低官頸癌死亡率非常重要[22]，而HR-HPV的追蹤檢測(cè)則是治療宮頸病變防止進(jìn)一步發(fā)展成癌變的一種非常重要的目標(biāo)性檢測(cè)，有極重要的臨床意義。

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（收稿日期：2012-08-02）