依達拉奉治療急性期腦出血Meta分析

包麗娟 劉 寧 胡小娟 董 靜

1）蘭州大學第一臨床醫學院 蘭州 730000 2）蘭州大學第一附屬醫院神經內科 蘭州 730000

腦卒中已成為導致全球成人殘疾和死亡的第二位常見原因［1］，而超過三分之二的腦卒中死亡，都在發展中國家［2］。根據病理改變，腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，在中國，以腦出血比例為高，占腦卒中的18.8%～47.6%，甚至可達55.4%［3］。腦出血后的病理生理變化是一個多因素參與的復雜過程，其中，自由基反應病理性加劇及氧化－抗氧化平衡紊亂在出血后繼發腦損傷中發揮著重要作用［4］。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，具有神經保護作用［5－6］，以易通過血腦屏障、抑制脂質過氧化反應和遲發性神經元死亡等特點倍受臨床關注。現有的臨床研究結果支持依達拉奉可用于缺血性卒中的治療［7］，Nakamura等［8］的動物實驗亦肯定了其在出血性腦疾病中的療效，隨之出現諸多依達拉奉治療腦出血的臨床報道，然而單個研究病例數小、質量不一，有必要對現有研究作一系統、全面分析。

本研究選取符合納入標準的依達拉奉治療腦出血的隨機對照試驗，選擇對評價腦出血急性期有代表性的實驗室指標：血清NSE和hs－CRP；NIHSS評分、ADL評分；有效率和顯效率，參照Cochrane系統評價的方法進行評價，為臨床應用依達拉奉治療腦出血急性期全面提供循證醫學依據。

1 材料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象：發病不超過48h入院、經頭顱CT／MRI證實為腦實質出血的患者。

1.1.3 干預措施：依達拉奉注射液（30mg，2次／d）與急性腦出血常規治療或安慰劑相比較；發病48h內用藥，療程14 d。

1.1.4 主要結局指標：血清 NSE、血清hs－CRP、NIHSS評分、ADL評分（BI指數）、臨床療效（有效率、顯效率）。

1.2 檢索策略 以“依達拉奉AND腦出血”檢索中國期刊全文數據庫（1994－2012－01）、中國生物醫學文獻數據庫（1978－2012－01）、中文科技期刊全文數據庫（1989－2012－01）、中華醫學會數字化期刊（2002－2012－01）；以“edaravone AND（"intracerebral hemorrhage"OR"cerebral hemorrhage"）”檢 索 PubMed（1966－2012－01）、Cochrane library（2012年第 1 期）、EMBASE（1900－2012－01）、SCI（1980－2012－01）。檢索詞根據具體數據庫調整，所有檢索采用主題詞［MEDLINE（MeSH），EMBASE（EMTREE）］與自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定，并輔以手工檢索。

1.3 資料篩選與質量評價 兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。根據Cochrane系統評價手冊4.2.5推薦的質量評價方法，對納入研究進行方法學質量評價，主要包括：（1）采用何種隨機分配方法，方法是否正確；（2）是否進行分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；（4）有無失訪或退出。如果以上4條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，評為A級；如果其中任何一條或多條質量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性，評為B級；如果其中任何一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，評為C級。資料篩選與質量評價均由兩位研究者獨立進行，完成后交叉核對，遇分歧討論解決或由第3位研究者判定。

1.4 資料提取 兩位研究者各自提取納入文獻的作者、發表時間、研究對象年齡及主要結局指標的實驗數據等，交叉核對，復查有差別的內容并予以調整。

1.5 統計分析 采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0進行Meta分析。計量資料采用均數差（MD），計數資料采用相對危險度（RR）為療效分析統計量；各效應量均以95%可信區間（CI）表示。各納入研究結果間的異質性采用Chi2檢驗。當各研究間有統計學同質性（P＞0.1，12＜50%），采用固定效應模型對各研究進行Meta分析；如各研究間存在統計學異質性（P＜0.1，12＞50%），分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。異質性源于低質量研究，進行敏感性分析。如2組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析，必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出928篇文獻，閱讀文題和摘要后，排除與研究目的不相關的文獻513篇，重復文獻117篇；余下的298篇文獻閱讀全文后，排除263篇不符合納入標準、10篇非RCT以及3篇數據統計不完整的文獻，最終納入22篇研究。

2.2 納入研究的一般情況及質量評價 本研究納入的22篇文獻，數據統計完整，基線具有可比性。有4篇明確描述隨機方法，有住院日期隨機、隨機表法隨機和機械法隨機，只有一篇文獻使用了單盲，所有文獻均未提及分配隱藏及有無失訪（退出）。根據Cochrane系統評價手冊4.2.5推薦的質量評價標準，所有文獻質量均為B級。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 依達拉奉組與對照組血清NSE的 Meta分析：4個研究的合并分析結果顯示，依達拉奉治療后，治療組的血清NSE下降水平高于對照組（MD＝2.61，95%CI 1.71～3.51，P＜0.0002），見圖1。

2.3.2 依達拉奉組與對照組血清hs－CRP的 Meta分析：2個研究的合并分析結果顯示，依達拉奉治療后，治療組的血清hs－CRP下降水平高于對照組（MD＝3.03，95%CI 2.39～3.67，P＜0.00001），見圖2。

2.3.3 依達拉奉組與對照組NIHSS評分的 Meta分析：20個研究的合并分析結果顯示，依達拉奉治療后，治療組的NIHSS評分下降程度高于對照組（MD＝2.84，95%CI 2.59～3.09，P＜0.00001），見圖3。

2.3.4 依達拉奉組與對照組ADL評分的 Meta分析：本研究納入的22篇文獻中，8篇文獻使用了ADL評分，其中7個研究用BI指數的判定方法來比較依達拉奉組和對照組的ADL評分，合并分析結果顯示，依達拉奉治療后，ADL評分升高水平高于對照組 （MD＝8.52，95%CI 7.42～9.62，P＜0.00001），見圖4。

2.3.5 依達拉奉組與對照組有效率的Meta分析：5個研究的合并分析結果顯示，依達拉奉組的有效率高于對照組（OR＝6.61，95%CI3.69～11.86，P＜0.00001），見圖5。

圖1 依達拉奉組和對照組血清NSE的Meta分析

2.3.6 依達拉奉組與對照組顯效率的Meta分析：5個研究的合并分析結果顯示，依達拉奉組的顯效率高于對照組（OR＝4.84，95%CI3.16～7.41，P＜0.00001），見圖6。

圖6 依達拉奉組和對照組顯效率的Meta分析

3 討論

NSE是一種參與糖酵解烯醇化酶的γγ亞型，是神經元損傷的標志酶。NSE主要存在于大腦神經元和神經內分泌細胞，有高度的組織特異性，當神經元損傷時，NSE漏出并通過血腦屏障進入人體循環［9］。Lee等［10］認為，急性腦出血患者血清中NSE濃度不僅顯著增高，而且與病變的嚴重程度明顯相關，故可通過測定外周血中NSE的含量對腦出血患者神經功能損傷進行定量評價。hs－CRP即采用超敏感方法檢測較低濃度的血清CRP，CRP是重要的急性期炎癥反應蛋白，有研究顯示［11］，腦出血急性期血清hs－CRP的水平升高，可能機制是在腦出血炎癥反應期，CRP通過激活補體途徑參與炎癥反應和組織損傷，產生大量終末產物，損傷腦血管內膜，導致動脈粥樣硬化，形成腦出血。本研究Meta分析結果顯示，依達拉奉治療組患者的血清NSE（治療7d）、hs－CRP（治療14d）水平明顯低于對照組，說明依達拉奉可降低腦出血患者的血清NSE、hs－CRP水平。

NIHSS評分量表包含每個主要腦動脈病變可能出現的神經系統檢查項目、精神狀態檢查、感覺功能、瞳孔反應和足底反射項目，能比較全面反映神經功能缺損情況。ADL評分從運動、自理、交流、家務活動等各方面對患者日常生活能力作一評價。本研究Meta分析結果顯示，依達拉奉治療14 d后，NIHSS評分明顯低于對照組，而ADL評分明顯高于對照組，依達拉奉可促進腦出血患者急性期神經功能缺損的恢復，改善患者日常生活活動能力。

依據NIHSS評分的減少（功能改善）和患者總的生活能力狀態（評定時的病殘程度）進行臨床療效評定。（1）基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；（2）顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；（3）進步：功能缺損評分減少18%～45%，生活能自理；（4）無效：功能缺損評分減少17%以下。有效率＝（1）＋（2）＋（3），顯效率＝（1）＋（2）。本研究 Meta分析結果顯示，依達拉奉治療14d的有效率、顯效率明顯高于對照組。

本研究從對評價腦出血急性期有代表性的實驗室指標、神經功能缺損及生活活動能力評分和臨床療效三個方面對依達拉奉的治療效果進行全面系統的分析，就目前研究結果來看，依達拉奉與腦出血常規治療組相比，能明顯降低血清NSE、hs－CRP水平，促進腦出血患者的神經功能缺損恢復，改善日常生活活動能力，提高治療有效率和顯效率，可用于腦出血急性期的治療。但由于納入文獻的局限性，尚需采用真正充分隨機方法、分配隱藏、雙盲或三盲的高質量文獻進一步驗證，另外，應側重于長期神經功能、生活能力隨訪與不良反應等報道。

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