不同劑量葉酸及維生素B12治療高同型半胱氨酸血癥療效分析

高展 叢文東 羅丹

·論著·

不同劑量葉酸及維生素B12治療高同型半胱氨酸血癥療效分析

高展 叢文東 羅丹

目的觀察不同葉酸和維生素B12聯合治療腦卒中合并高同型半胱氨酸(Hcy)血癥的療效。方法收集150腦卒中合并高Hcy血癥患者，隨機分為A、B、C 3組，每組50例。使用不用劑量葉酸和維生素B12治療:A組給予葉酸0.4 mg/d、維生素B120.5 mg/d，B組給予葉酸5 mg/d、維生素B120.5 mg/d，C組給予葉酸15 mg/d、維生素B121.5 mg/d。分別在治療前及治療后4周、12周檢測血漿Hcy濃度，觀察降Hcy有效率。結果治療前各組Hcy水平及一般情況無差異，治療4周及12周后2組Hcy水平均下降，但A組Hcy水平高于B、C 2組，降Hcy有效率低于B、C 2組，差異有統計學意義(P＜0.05)，B、C 2組差異無統計學意義(P＞0.05);治療12周C組的治療依從性較差。結論葉酸5 mg/d、維生素B120.5 mg/d聯合治療腦卒中合并的高Hcy血癥療效更好。

葉酸;維生素B12;同型半胱氨酸;腦卒中

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一種與半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，它是蛋氨酸循環的正常代謝產物，是能量代謝和許多需甲基化反應的重要中間產物。葉酸和維生素B12是Hcy代謝的輔酶，這些物質的缺乏會直接導致血漿Hcy水平升高。而高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinaemia，HHcy)則是缺血性腦血管病的獨立危險因素之一。臨床研究證明，補充葉酸及維生素B12能降低血漿Hcy水平［1］，從而顯著降低腦卒中發生風險。本研究采用不同劑量的葉酸和維生素B12聯合治療患有HHcy血癥的腦卒中患者，以觀察其臨床療效及探討適宜的給藥方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2010年6月于我院治療的150例合并HHcy的腦卒中患者，診斷符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實，血漿Hcy濃度均＞15 μmol/L。排除標準:巨幼細胞性貧血，各種外傷致出血，蛛網膜下腔出血，腦葉出血，排除近1月內使用過影響血漿Hcy藥物(避孕藥、抗癲癇藥、多巴胺類藥物、葉酸和維生素B12)的患者。排除明顯肝腎功能衰竭、嚴重心臟及消化道疾病、惡性腫瘤、濫用酒精或藥物。所有研究對象均接受常規戒煙及飲食健康指導;充分的常規藥物治療，包括抗血小板聚集、降壓、降血脂、降血糖等;所有患者均可接受口服藥物治療。

2 結果

2.1 一般情況 入選3組對象在年齡、性別比、腦血管病類型、危險因素等方面差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組一般情況比較 n=50，例

2.2 治療前后Hcy水平變化及治療有效率 所有受試對象在治療4周內均按時服藥，無病例脫失。在治療12周后3組均出現依從性下降而脫落病例。A組脫失病例數9個，B組脫失病例數6個，C組脫失病例數16個。在治療4周降Hcy有效率A組(22%)較B組(94%)、C組(92%)低(P＜0.05)，B組與C組差異無統計學意義(P＞0.05)。治療12周后，降Hcy有效率A組(63.4%)較B組(100%)、C組(100%)低(P＜0.05)。見表2。

表2 3組治療前后Hcy水平變化n=50，μmol/L，±s

表2 3組治療前后Hcy水平變化n=50，μmol/L，±s

注:與A組比較，*P＜0.05

組別 治療前 4周 12周A組21.4±4.8 19.1±4.5 15.0±3.7 B組 20.4±4.4 13.2±1.4* 9.9±2.1* C組 19.4±3.9 13.6±1.9* 10.2±1.8*

3 討論

HHcy血癥是腦血管病的獨立危險因素。因此，有效控制HHcy血癥具有重要的臨床意義。研究表明，遺傳因素(如亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶等代謝酶基因多態性)［2，3］與后天因素(如飲食、吸煙)都可能影響血漿Hcy水平，而葉酸與維生素B6、維生素B12參與了上述相關代謝活動的不同環節，其缺乏與血漿Hcy水平升高密切相關［4］。而葉酸和維生素B12聯合用藥可以有效治療腦卒中患者的HHcy血癥［5］。目前我國葉酸片劑規格為0.4 mg/片與5 mg/片，維生素B12片規格為0.5 mg/片，本文對不同規格、劑量的葉酸和維生素B12臨床療效進行比較，以提供適宜的給藥方式，并提高患者服藥依從性。

本研究結果顯示病例中96.7%為輕度HHcy血癥，3.3%為中度HHcy血癥，與Kelly等［6］通過Meta分析認為輕、中度的HHcy血癥與缺血性卒中相關(OR=1.79，P＜0.01)結果相符。3組在治療后Hcy水平均下降，但A組有效率較B組和C組低，而B、C 2組之間差異無顯著性。該結果提示，每天服用葉酸5 mg、維生素B120.5 mg可有效降低Hcy水平，而低劑量葉酸(0.4 mg)療效不滿意，服更大劑量葉酸(15 mg)及維生素B12(1.5 mg)未能獲得更好療效。治療12周后，A組降Hcy有效率上升為62.4%，但顯然仍有37.6%的病例未得到控制，Hcy水平為14.99 μmol/L，相比較不能對腦血管病復發進行有效預防。

本研究中B組與C組在治療12周，降低Hcy有效率均達100%，但C組在治療達12周時已有32%的患者放棄服藥或經常漏服藥物，A組及B組分有18%、12%的患者放棄治療。我們分析原因，由表1可見，患者多合并高血壓病、糖尿病或高脂血癥等，每日需服多種藥物治療。而此類藥物使用緩釋劑，則每日只需服藥1次，因此A、B組患者每日服藥1次，依從性好，而C組患者則服藥劑量和次數更多，依從性下降。國內關于使用葉酸與降壓藥物復方制劑與兩種藥物聯合治療HHcy療效研究，同樣得出服藥次數增多而依從性下降，從而未體現出合理的量效關系［7］。同時也反映患者對HHcy危害認識不足，應加強對患者的健康教育及治療后的隨訪。更大劑量服用葉酸與維生素B12在降低Hcy水平未能取得更好療效，而長期大劑量服用葉酸則易造成鋅代謝紊亂。

因此每天服用葉酸5 mg、維生素B120.5 mg可有效降低Hcy水平，患者依從性好。目前也有研究認為腦卒中合并HH-cy患者長期服藥葉酸與維生素B12對可降低Hcy水平，但不能減少頸動脈內膜厚度或增加血管內血流介導性血管擴張因子，不能明顯降低腦卒中患者的病死率或復發率［8］。因此目前應用葉酸和維生素B12長期臨床治療的意義、治療療程及停藥后有無復發尚有待于進一步實驗室研究及大樣本的臨床調查。

1 Woo KS，Chook P，Chan LL，et al.Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function after 1-year folic acid supplementation.Am J Med，2002，112:535.

2 Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al.A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydro folate reduc-tase.Net Genet，1995，10:111-113.

3 Pezzini A，Del Zotto E，Archetti S，et al.Plasma homocysteine concentration，C677T MTHFR genotype，and 844ins68bp CBS genotype in young adults with spontaneous cervical artery dissec tion and atherothromboric stroke.Stroke，2002，33:664-669.

4 Cook JW，Yin Q，Malinow MR，et al.Hyperhomocyst(e)inemia induces accelerated transplant vascular sclerosis in syngeneic and allogeneic rat cardiac transplants.Am J Transplant，2002，2:244-251.

5 Mill G，Priyanka S，Gitanjali G.Plasma homocysteine:an independent or an interactive risk factor for coronary artery disease.Clin Chimica Acta，2005，352:121-125.

6 Kelly PJ，Rosand J，Kistler JP，et al.Homocysteine，MTHFR 677CàT polymorphism，and risk of ischemic stroke:results of a meta-analysis.Neurology，2002，59:529-536.

7 孫寧玲，秦獻輝，李建平，等.依那普利葉酸片固定復方與依那普利和葉酸自由聯合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較.中國新藥雜志，2009，18:1635-1640.

8 Kathleen P，Graeme JH.The effect of longterm homocysteine-lowering on carotid intimamedia thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients:a randomized controlled trail and meta-analysis.Altern Med Rev，2009，14:14-35.

R 743.33

A

1002－7386(2012)17－2614－03

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.027

518116 廣東省深圳市龍崗中心醫院神經內科(高展、叢文東)，檢驗科(羅丹)

1.2 分組及治療方法 將患者隨機分為3組，每組50例。選擇葉酸+維生素B12不同劑量3種給藥方案。葉酸片為2種規格，0.4 mg/片和5 mg/片，維生素B12為0.5 mg/片。A組給予葉酸0.4 mg/d、維生素B120.5 mg/d，;B組給予葉酸5 mg/d、維生素 B120.5 mg/d;C組給予葉酸 15 mg/d、維生素 B121.5 mg/d，分3次服用。以上3組均連續給藥12周。

1.3 血漿Hcy檢測 入院次日及治療后4周、12周，空腹10 h后，于8∶00～10∶00用K3EDTA抗凝管采集肘靜脈血3 ml，充分混勻，迅速冷卻至4℃，5 000 r/min，離心10 min，上層血漿立即用熒光偏振免疫測定法(FPIA)檢測血漿Hcy水平。Hcy正常值為 5～15 μmol/L，＞15 μmol/L為高 Hcy血癥，＜30 μmol/L為輕度HHcy，30～100 μmol/L為中度HHcy，＞100 μmol/L為重度HHcy。

1.4 療效觀察 設定治療后血漿Hcy濃度＜15 μmol/L為臨床治療有效，比較3組治療后各時間點Hcy濃度及治療有效率。

1.5 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2011－09－26)