磺丁基醚－β－環糊精對吲哚美辛的包合作用研究

田寶勇，劉英華，齊曉丹，杜秀芳，王 偉，王清君

（1.河北科技大學河北省分析測試研究中心，河北石家莊 050018；2.河北醫科大學藥學院，河北石家莊 050017）

磺丁基醚－β－環糊精對吲哚美辛的包合作用研究

田寶勇1，劉英華1，齊曉丹2，杜秀芳2，王 偉2，王清君2

（1.河北科技大學河北省分析測試研究中心，河北石家莊 050018；2.河北醫科大學藥學院，河北石家莊 050017）

分別采用飽和水溶液法、研磨法以及冷凍干燥法制備吲哚美辛環糊精包合物，采用差示掃描量熱法驗證包合物的形成，用紫外分光光度法測量包合物中吲哚美辛藥物的含量，計算包合率。結果表明，用研磨法制備的包合物包合率最高，高達61.0%，差示掃描量熱圖譜說明磺丁基醚－β－環糊精與吲哚美辛形成了包合物。采用研磨法制備磺丁基醚－β－環糊精包合物時能給予較高的能量，可以克服磺丁基醚－β－環糊精分子的空間位阻，使藥物分子更容易進入主體分子空腔內，得到較高的包合率。

吲哚美辛；磺丁基醚－β－環糊精；包合物

吲哚美辛又稱消炎痛，是一種非甾體消炎藥，臨床上用于治療各類風濕性、類風濕性關節炎及腎小球腎炎等。吲哚美辛性質不穩定，對光敏感，為難溶性藥物，臨床應用受到限制，對胃腸道有刺激性也是影響其廣泛使用的重要原因［1－2］。

中空圓筒狀的立體結構成為環糊精以及環糊精衍生物藥學應用的基礎，并且其結構中外部親水、內部疏水，能夠以范德華力對藥物進行包合。環糊精包合物在提高藥物的溶解度、溶出速度、穩定性及生物利用度，降低藥物的刺激性等方面顯示出獨特的性能［3－5］。磺丁基醚－β－環糊精（SBE－β－CD）是20世紀90年代由美國Cydex公司開發的離子化CD衍生物，作為性能更為優良的藥用輔料［6］，國外對其研究異常活躍。SBE－β－CD是環糊精與1，4－丁烷磺內酯發生取代反應的產物，常用其鈉鹽。SBE－β－CD為白色或類白色無定形固體粉末，其在水中溶解度＞500mg／mL。SBE－β－CD的化學結構見圖1。

筆者采用飽和水溶液法、研磨法和冷凍干燥法等包合技術制備磺丁基醚－β－環糊精包合物，以包合率作為評價指標，優選制備方法。

圖1 SBE－β－CD的化學結構Fig.1 Chemical structure of SBE－β－CD

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

DF－101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南省鞏義市英峪予華儀器廠提供；T6新世紀紫外分光光度計，北京普析通用儀器有限責任公司提供；SHB－ⅢA循環水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司提供；CURTSTα－2－4型冷凍干燥機，產地為德國。

吲哚美辛對照品，產地為中國；吲哚美辛原料藥，石藥集團提供；磺丁基醚－β－環糊精，自制。

1.2 方法與結果

圖2 吲哚美辛、SBE－β－CD和包合物的DSC圖Fig.2 DSC of indometacin，SBE－β－CD and inclusion compound

1.2.1 包合物的制備

1）飽和水溶液法

稱取2.208g的SBE－β－CD，溶于40mL水中，將0.358g吲哚美辛用少量無水乙醇微熱溶解，緩慢滴入SBE－β－CD溶液中，維持溫度攪拌30min，停止加熱繼續攪拌5h。所得SBE－β－CD包合物為白色混懸液，抽濾，取濾液冷凍干燥。

2）研磨法

用3～4倍的水與SBE－β－CD混合，吲哚美辛用少量無水乙醇微熱溶解，加入研缽中研磨45min，反應物在40～50℃干燥，干燥物用少量無水乙醇洗滌。

3）冷凍干燥法

用3～4倍的水與SBE－β－CD混合，吲哚美辛用少量無水乙醇溶解，加入研缽中研磨45min，將所得混懸液轉移至小燒杯中，冷凍干燥。

1.2.2 包合物的鑒定

采用差示掃描量熱法來驗證包合物的形成。工作條件如下：氣體氛圍為高純氮氣，掃描范圍為30～350℃，升溫速率為20℃／min，參比物為Mg。差示掃描量熱分析曲線（DSC）見圖2。

由圖2可知，吲哚美辛原料藥在165℃有一吸熱峰，該峰大致位于吲哚美辛的熔點處；SBE－β－CD無特征吸收峰。藥物與SBE－β－CD包合物無藥物吸收峰，說明在包合物中藥物沒有以晶型存在，有可能是以非晶型或無定型的形式存在，藥物被包合進SBE－β－CD中。

1.2.3 包合率的計算

1）標準曲線的制備

精密稱取吲哚美辛對照品102.13mg，用磷酸鹽緩沖液（pH值為7.2）－甲醇（二者體積比為1︰1，以下簡稱溶劑）溶解于50 mL容量瓶中，搖勻。分別精密量取0.8，1.1，1.4，1.7，2.0mL，放入50mL容量瓶中，以溶劑稀釋至刻度搖勻。再分別取25mL，放入50mL容量瓶中，稀釋至刻度搖勻即得。在320nm處按照紫外分光光度法測定吸光度，以吸光度A對質量濃度ρ作圖（略），得到回歸方程A＝18.841ρ＋0.006 1（R2＝0.999 8），說明在此質量濃度范圍內吸光度與質量濃度具有良好的線性關系。

2）包合物中藥物含量的測定

精密稱取制備的包合物，置于50mL容量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，在320nm波長處分別測定吸光度，代入回歸方程計算吲哚美辛含量。

3）包合物包合率的測定

將包合物總量精確稱定，分別準確稱取一定量的包合物，用溶劑溶解后稀釋至適當的倍數，使吲哚美辛質量濃度在標準曲線要求的范圍內，按照紫外分光光度法測定吸光度，然后計算出包合物中含有吲哚美辛的質量，計算不同方法制備的包合率，包合率＝包合物中藥物的量／藥物投料總量×100%。結果見表1。

表1 不同制備方法制備的包合物包合率比較Tab.1 Comparison of the inclusion rate of inclusion compound by different methods

2 討 論

1）SBE－β－CD用飽和水溶液法制備包合物的包合率較低，可能是由于其取代基較大、較多，包合藥物時造成了一定的空間位阻，制備時給予的能量較低，不足以使藥物克服空間位阻進入CD空腔中。研磨時若能給予較高的能量，可以克服SBE－β－CD分子的空間位阻，使藥物分子更容易進入主體分子空腔內，得到較高的包合率。

2）研磨后冷凍干燥法制得的包合物為白色疏松狀物，而用研磨法直接烘干得到的包合物硬度和黏度都很大，可能是在研磨過程中形成“固體橋”的原因。粒子在受壓時變形相互嵌合產生機械結合力，物料由于摩擦力而產生熱，特別是顆粒間支撐點處局部溫度較高，使熔點較低的物料部分融化；研磨停止后壓力解除，烘干重新固化，水溶性成分在粒子的接觸點處析出結晶而形成“固體橋”。

［1］ 梁 金，蔣異山.肼酞嗪注射液質量改進的研究［J］.中國醫藥工業雜志（Chinese Journal of Pharmaceuticals），1983（5）：20－22.

［2］ 余 蘭，秦芳芳.吲哚美辛－羥丙基－β－環糊精包合物軟膏的制備及含量測定［J］.中國藥房（China Pharmacy），2007，18（7）：525－526.

［3］ 葛艷蕊，王奎濤.β－環糊精玫瑰香精微膠囊的制備［J］.河北科技大學學報（Journal of Hebei University of Science and Technology），2004，25（2）：14－17.

［4］ 趙 娥，吳 剛.β－環糊精包合技術應用研究進展［J］.山東醫藥工業（Shandong Medical Industry），2002，21（1）：32－33.

［5］ 王志宣，鄧英杰.環糊精包合物脂質體給藥系統的研究進展［J］.沈陽藥科大學學報（Journal of Shenyang Pharmaceutical University），2006，23（9）：607－612.

［6］ 鄭筱萸，廖清江.藥學前沿（2001年卷）［M］.北京：中國醫藥出版社，2002.

［7］ 杜記民，李 強，付磊霞，等.二氧化硅負載五氧化二釩合成、表征和催化性能研究［J］.河北科技大學學報（Journal of Hebei University of Science and Technology），2010，30（2）：166－171.

Study on indometacin－sulfobutylether－β－cyclodextrin inclusion compound

TIAN Bao－yong1，LIU Ying－hua1，QI Xiao－dan2，DU Xiu－fang2，WANG Wei2，WANG Qing－jun2
（1.Hebei Analytical and Testing Research Center，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang Hebei 050018，China；2.School of Pharmacy，Hebei Medical University，Shijiazhuang Hebei 050017，China）

The inclusion compound of indomethacin and SEB7－β－CD were prepared by saturated solution method，grinding method and freeze－dried method.The inclusion compound was identified by differential scanning calorimetric method.The contents of indometacin and inclusion rate were determined by the ultraviolet spectrometry（UV）.Encapsulation efficiency of the SBE－β－CD inclusion compound prepared by grinding method can reach 61.0%.And the preparation of inclusion compound by grinding method makes drug molecules overcome the steric hindrance of the SBE－β－CD and enter the cavity of host molecules，so as to improve the inclusion rate.

indometacin；SBE－β－CD；inclusion compound

O635

A

1008－1542（2012）02－0113－02

2011－09－21；責任編輯：張士瑩

河北省自然科學基金青年科學基金資助項目（C2010000488）

田寶勇（1968－），男，河北大城人，副研究員，主要從事藥物劑型及分析方面的研究。

王 偉。E－mail：hbydwangwei＠163.com