非洛地平合普伐他汀治療高血壓頸動脈硬化斑塊的臨床研究

李曉君 柳麗萍 程淑華

（山東省平度市人民醫院 平度266700）

高血壓是心腦血管病的重要危險因素，也是影響頸動脈內膜- 中層厚度（CIMT）的重要因素，CIMT 不僅能反映頸動脈粥樣硬化（CAS）進展情況，也是全身的早期評價指標，研究表明CAS 與冠狀動脈造影所示的冠狀動脈硬化嚴重程度明顯相關。該研究通過應用B 超檢測頸動脈斑塊及頸動脈內膜-中層厚度來評價非洛地平聯合普伐他汀治療高血壓頸動脈硬化斑塊，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇平度市人民醫院心內科2009年10 月～2010 年4 月門診和住院的高血壓合并頸動脈斑塊患者90 例作為研究對象。符合1999 年WHO/ISH 指定的診斷標準：即收縮壓≥140 mmHg和／或舒張壓＞90 mmHg。排除：（1）繼發性高血壓；（2）合并嚴重心腦血管疾病如急性心肌梗死、急性腦血管意外、充血性心力衰竭；（3）嚴重肝、腎功能損害及甲狀腺功能低下等；（4）妊娠、哺乳期；（5）已確診的純合子家族性高膽固醇血癥患者；（6）正在使用肝素、甲狀腺治療藥和其他影響血脂代謝藥物的患者；（7）對HMG-CoA 還原酶抑制劑有過敏史或有嚴重不良反應史。隨機分成A、B 兩組，兩組患者一般資料差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 (±S)

表1 兩組患者一般資料比較 (±S)

分組n年齡（歲） 性別比血壓水平（mmHg） 合并糖尿病(例)A 組 45 63.27±7.31 1.50：1 151.6±19.1/97.2±11.46 B 組 45 64.34±6.91 1.65：1 149.2±16.1/96.9±12.76

1.2 方法 90 例高血壓合并動脈硬化頸動脈斑塊患者隨機分為非洛地平+普伐他汀組（A 組），貝那普利+普伐他汀組（B 組）。試驗前測血壓、血糖、血脂、腎功能、電解質等指標，檢測CIMT 和粥樣硬化斑塊分級。A 組：非洛地平10 mg、qd+普伐他汀40 mg、qn；B 組：貝那普利10 mg、qd+普伐他汀40 mg、qn。兩組均控制血壓及強化降脂：血壓不達標加用氫氯噻嗪25 mg、qd，血漿低密度脂蛋白降至2.1 mmol/L 后，普伐他汀改為20 mg、qn。每3 個月檢測血脂，12 個月后檢測CIMT 和粥樣硬化斑塊的變化。

1.3 觀察指標

1.3.1 血壓測定 患者安靜坐位休息10～15 min后，用水銀血壓計測量右上肢血壓3 次，測量間隔3～5 min，以柯氏音第1 相及第V 相分別為收縮壓和舒張壓，取3 次血壓平均值。

1.3.2 實驗室檢查 抽血前3 d 禁高脂飲食，禁食12 h 后抽取靜脈血，分別于治療前、治療后測定血TC、TG、HDL-C、LDL-C 及血常規、肝腎功能，治療期間每3 個月復查肝、腎功一次，并隨時記錄服藥期間的不良反應。

1.3.3 頸動脈超聲檢測 采用PHILIPS Envisor HD彩色多普勒超聲儀，探查頻率10 MHz，專人操作。動脈粥樣硬化斑塊診斷標準：管腔內-中層局部隆起增厚，突出管腔，IMT≥1.2 mm。斑塊的超聲類型[1]：扁平斑：是早期的脂紋沉積在內膜，局部隆起或彌漫性增厚，聲像圖表現內膜不光整，呈均勻的低回聲；軟斑：為斑塊突出管腔內，局部呈不同強度的混合性回聲，表面有連續的回聲輪廓及光滑的纖維帽；硬斑：局部回聲強，后方有明顯的聲影或聲衰減。頸動脈粥樣硬化斑塊采用Crouse 方法進行積分，分別將同側總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈及頸外動脈各個斑塊的最大厚度進行相加，從而得到該側頸動脈的斑塊積分，兩側頸動脈斑塊積分之和，為其斑塊總積分[2]。CIMT 以最厚處CIMT 為比較量。

1.4 統計學方法 采用SPSS15.0 統計學軟件包，計量資料以均數±標準差(±S)表示，治療前后比較采用自身配對的t 檢驗，組間比較采用方差分析。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 頸動脈斑塊比較 A、B 兩組治療后頸動脈斑塊明顯消退（P 均＜0.05），治療后A 組較B 組斑塊消退有顯著差別。見表2。

表2 兩組患者治療前后頸動脈斑塊結果比較 (±S) mm

表2 兩組患者治療前后頸動脈斑塊結果比較 (±S) mm

注：與治療前比較，▲P ＜0.05；與A 組治療后比較，*P ＜0.05。

分組n治療前治療后A 組451.75±0.331.14±0.46▲B 組451.63±0.461.23±0.33▲*

2.2 CIMT 比較 A、B 兩組治療后CIMT 降低（P均＜0.05），治療后A 組較B 組CIMT 降低有顯著差別。見表3。

表3 兩組患者治療前后CIMT 結果比較 (±S) mm

表3 兩組患者治療前后CIMT 結果比較 (±S) mm

注：與治療前比較，▲P ＜0.05；與A 組治療后比較，*P ＜0.05。

分組n治療前治療后A 組458.98±0.657.63±0.61▲B 組459.04±0.468.13±0.33▲*

2.3 血壓及實驗室指標比較 兩組患者治療后SBP、DBP 及血TC、TG、LDL-C 均較治療前顯著降低（P ＜0.05），HDL-C 較治療前升高（P ＜0.05），但治療后兩組各指標比較無顯著性差異（P ＞0.05）；血Cr、BUN、AST、ALT 治療前后變化不明顯，治療前后及兩組間均無統計學差異（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血壓、血脂、肝腎功能比較 (±S)

表4 兩組治療前后血壓、血脂、肝腎功能比較 (±S)

注：與治療前相比，▲P ＜0.05，△P ＞0.05；與A 組治療后相比，◆P ＞0.05。

組別SBP(mmHg)DBP(mmHg) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) ALT(IU/L) AST(IU/L) Cr(μmol/L) BUN(mmol/L)A 組治療前 151.1±19.197.2±11.46.7±0.93.1±0.41.1±0.34.5±0.427±928±766±84.9±1.7 A 組治療后 122.9±7.5▲81.6±7.0▲3.6±0.5▲1.2±0.6▲1.4±0.1▲2.2±0.5▲30±7△31±6△64±4△5.4±2.0△B 組治療前 149.2±16.196.9±12.76.9±0.63.1±0.71.0±0.44.4±0.726±627±964±75.0±2.3 B 組治療后 124.1±9.1▲◆ 80.0±10.9▲◆ 3.4±0.8▲◆ 1.4±0.1▲◆1.3±0.2▲◆2.5±0.8▲◆30±5△◆30±7△◆65±3△◆4.7±2.8△◆

3 討論

高血壓致動脈粥樣硬化是一個復雜的慢性過程，主要是由于血管內皮細胞的損傷、血脂代謝異常侵入內皮下、周圍單核細胞及中膜平滑肌細胞增生并進入內膜、高血壓所致的局部剪切力、動脈分叉處的血液渦流等復合因素所致。頸動脈粥樣硬化及CIMT 增加是評價動脈硬化和心血管疾病的一個重要指標。延緩或逆轉頸動脈粥樣硬化的進展，對于防治重要臟器并發癥和動脈硬化具有重要意義[3]。30 年前，人們首先通過動物實驗認識到鈣離子拮抗劑有抗動脈硬化作用，且不影響血脂水平。其原理：（1）提高NO 的舒張血管作用，抑制內皮素-1 的縮血管作用，從而明顯提高內皮依賴性血管舒張作用[4]；（2）抗脂質過氧化作用，減少氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）的形成[5]；（3）加速細胞內膽固醇酯水解，減少膽固醇在病變部位及巨噬細胞中沉積；（4）促進血小板源性生長因子(PDGF)、血管緊張素Ⅱ和內皮素介導的促增殖作用。

2008 年發表的ACCOMPLISH 研究顯示，長效CCB+ACEI 優于利尿劑+ACEI，進一步證實了長效CCB 的相對優勢。國際硝苯地平控釋片治療高血壓研究（INSIGHT）的頸動脈分支研究顯示，在降壓程度相同的情況下，硝苯地平控釋片組患者頸動脈內膜-中層厚度的增加程度及增厚速率都顯著低于利尿劑組。在日本心血管病多中心研究（JMIC-B）中，162 例高血壓合并冠心病患者被隨機分配接受硝苯地平緩釋片或血管緊張素（ACEI）治療3 年。定量冠狀動脈造影顯示，ACEI 組患者冠狀動脈狹窄節段的最小管徑比基線時顯著縮小[(0.02±0.27)mm，P=0.543]，兩組間差異顯著（P=0.002）。此外，硝苯地平組中冠狀動脈病變呈進行性加重的患者顯著少于ACEI 組（P=0.019）。以上這些試驗結果提示，硝苯地平防治冠狀動脈病變進展的效益超過利尿劑或ACEI。而2007 年發表的薈萃分析顯示，對于延緩或逆轉CIMT，長效CCB 要優于傳統降壓藥（利尿劑、β 受體阻滯劑）和ACEI，為顱內外動脈硬化優先考慮長效CCB 提供了更為充分的依據。

非洛地平為二氫吡啶CCB。本研究發現，非洛地平和普伐他汀聯合治療高血壓合并頸動脈硬化斑塊，能夠較好的控制血壓達標并逆轉頸動脈斑塊的進展，未發現嚴重不良反應，安全性好，值得臨床推廣應用。

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[3]Dupuis J,Tardif JC,Cernacek P,et al.Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes[J].The Recifltrial Circulation,1999,99：3 227-3 233

[4]Encore Investigators.Effect of nifedipine and cerivastatin oncoronary endothelial function in patients with coronary artery disease：the ENCORE I Study (Evaluation of Nifedipine and Cerl-vastatin On Recovery of coronary Endothelial function)[J].Circulation,2003,107(3)：422-428

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