冠狀動(dòng)脈痙攣對(duì)急性心肌梗死發(fā)病的影響

黃浙勇 錢(qián)菊英 葛均波

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，上海 200032）

冠狀動(dòng)脈痙攣對(duì)急性心肌梗死發(fā)病的影響

黃浙勇 錢(qián)菊英 葛均波

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，上海 200032）

冠狀動(dòng)脈（冠脈）內(nèi)血栓形成是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的主要發(fā)病機(jī)制，但亞洲人AMI中冠脈痙攣發(fā)生率較高，所以冠脈痙攣被認(rèn)為與易損斑塊破裂和AMI發(fā)生有密切關(guān)系。在當(dāng)今“血栓”機(jī)制深入人心的背景下，血管痙攣等其他發(fā)病機(jī)制并未受到應(yīng)有的重視。因此有必要強(qiáng)調(diào)冠脈痙攣的意義，要在基礎(chǔ)和臨床方面繼續(xù)深入研究。

1 冠脈痙攣和AMI的關(guān)系

隨著冠脈造影的開(kāi)展，AMI患者在心肌梗死后急性期以及梗死前均直接觀察到了冠脈痙攣存在的證據(jù)。

有3%～4%的AMI患者冠脈造影結(jié)果基本正常，但AMI依然存在，由此認(rèn)為冠脈痙攣是AMI發(fā)生的首要原因［1－3］，但要精確研究該問(wèn)題存在一定的難度。首先，冠脈痙攣為一過(guò)性表現(xiàn)，難以捕捉；其次冠脈痙攣和血栓形成互為因果，難以判斷“雞先蛋先”；最后，冠脈造影前常規(guī)應(yīng)用硝酸甘油使冠脈痙攣發(fā)生的作用被低估。退而求其次，冠脈痙攣誘發(fā)試驗(yàn)可能在一定程度上能反映痙攣在心肌梗死發(fā)病中的作用。

2000年P(guān)ristipino等［4］的研究顯示，AMI患者中誘發(fā)試驗(yàn)的陽(yáng)性率很高，并且亞洲人AMI患者冠脈痙攣誘發(fā)率為高加索人的3倍。另一個(gè)較大樣本量的單中心研究［5］的結(jié)果更甚，240例日本AMI患者行乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)，陽(yáng)性率達(dá)72.5%（174/240）；罪犯血管和非罪犯血管陽(yáng)性率分別為70.8%（170/240）和49.9%（230/461）。由此推測(cè)，在心肌梗死發(fā)病過(guò)程中，血管收縮性增強(qiáng)或冠脈痙攣可能是重要的發(fā)病啟動(dòng)機(jī)制之一。

但血管痙攣和斑塊破裂存在互為因果的關(guān)系，一方面血管收縮可導(dǎo)致斑塊破裂，另一方面，斑塊破裂后局部血小板和炎癥介質(zhì)的聚集又可引起新一輪的血管收縮（繼發(fā)性冠脈痙攣）。因此，急性冠脈綜合征或AMI患者進(jìn)行痙攣誘發(fā)藥物試驗(yàn)的陽(yáng)性率并不能真正反映冠脈痙攣的啟動(dòng)作用（扳機(jī)作用）的狀況。

2 冠脈痙攣相關(guān)性AMI的臨床特點(diǎn)和預(yù)后

2.1 臨床特點(diǎn)

Kim等［6］的研究納入麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)為冠脈痙攣且冠脈造影結(jié)果正常的231例患者，將其分為變異性心絞痛組（n＝202）和AMI組（n＝29），另外將84例伴顯著固定性狹窄的AMI患者作為對(duì)照組。盡管變異型心絞痛組的高血壓、糖尿病以及吸煙的比例均低于對(duì)照組，但AMI組和對(duì)照組并無(wú)差異。變異型心絞痛組的血漿高敏C反 應(yīng) 蛋 白 （high－sensitivity C－reactive protein，hsCRP）和纖維蛋白原水平顯著低于AMI組和對(duì)照組。因此，冠脈痙攣相關(guān)AMI患者的臨床特征與變異性心絞痛相似。

對(duì)于單純血管痙攣導(dǎo)致的心肌梗死患者，盡管心肌損傷指標(biāo)升高，但如無(wú)斑塊破裂，則反映斑塊破裂的一些血清學(xué)指標(biāo)并不升高，此點(diǎn)可能有助于鑒別AMI的病因。2009年Kobayashi等［7］報(bào)道1例典型急性前壁心肌梗死患者，其人可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1（s LOX－1）［8］正常，且經(jīng)冠脈造影證實(shí)冠脈正常，乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，證實(shí)AMI由單純冠脈痙攣所致。

2.2 預(yù)后

病24 h內(nèi)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutanenous coronary intervention，PCI）治療的AMI患者，根據(jù)發(fā)病10～20 d的乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果分為痙攣組和非痙攣組。隨訪6～82個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，痙攣組主要心血管不良事件（major adverse cardiac event，

日本一個(gè)單中心研究［5］納入240例發(fā)MACE）事件（包括死亡、急性冠脈綜合征和再次血運(yùn)重建）顯著高于非痙攣組（47.1%比27.3%，P＝0.0055），提示冠脈痙攣是AMI患者的一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因子。

3 冠脈痙攣誘發(fā)AMI的機(jī)制

冠脈痙攣可能廣泛參與AMI的諸多發(fā)病過(guò)程，與血栓形成互為因果，在某些特定病例中起關(guān)鍵性作用（圖1）。

圖1 冠脈痙攣導(dǎo)致AMI機(jī)制示意圖

3.1 冠脈痙攣誘發(fā)斑塊破裂

斑塊破裂后血栓形成是AMI的主要發(fā)病機(jī)制。臨床實(shí)踐表明，嚴(yán)重冠脈痙攣患者產(chǎn)生的局部機(jī)械力足以壓迫支架發(fā)生變形［9］，因此冠脈痙攣可能是易損斑塊破裂的一大誘因。痙攣產(chǎn)生剪切力并施加于冠脈病變，造成內(nèi)皮細(xì)胞重排和纖維帽皺裂或破裂，高致凝性的斑塊內(nèi)容物暴露于血流，激發(fā)血栓形成和管腔堵塞。另外，反復(fù)痙攣可通過(guò)炎性途徑誘發(fā)易損斑塊的形成和斑塊破裂的發(fā)生。斑塊破裂后局部血小板和炎癥介質(zhì)的聚集又可引起新一輪的血管收縮（繼發(fā)性冠脈痙攣）［10］。

3.2 冠脈痙攣誘發(fā)壁內(nèi)出血

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［11］表明，冠脈痙攣導(dǎo)致的壁內(nèi)血腫容易發(fā)生于以下情況:（1）冠脈突然嚴(yán)重痙攣；（2）富含毛細(xì)血管的斑塊；（3）富含脂質(zhì)的軟斑塊。斑塊內(nèi)出血的臨床病理學(xué)意義有如下方面:（1）斑塊內(nèi)壓力增大促發(fā)斑塊破裂或內(nèi)膜撕裂，導(dǎo)致血栓形成；（2）出血物質(zhì)本身為致動(dòng)脈粥樣硬化物質(zhì)，可以促進(jìn)膽固醇沉積、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、脂核擴(kuò)大，增加斑塊不穩(wěn)定性［12］；（3）斑塊內(nèi)出血導(dǎo)致斑塊容積突然增加、管腔縮小，嚴(yán)重者直接導(dǎo)致冠脈完全性閉塞和AMI的發(fā)生。關(guān)于痙攣引發(fā)壁內(nèi)出血的臨床資料較少，Etsuda等［13］采用血管鏡發(fā)現(xiàn)變異型心絞痛患者冠脈痙攣部位存在內(nèi)膜下出血。Suzuki等［14］對(duì)顯著狹窄斑塊病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，痙攣誘發(fā)部位存在內(nèi)膜出血現(xiàn)象。2011年Terasawa等［15］報(bào)道1例在變異型心絞痛基礎(chǔ)上發(fā)生AMI的患者，對(duì)血栓切除標(biāo)本的病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，AMI的原因?yàn)楸趦?nèi)血腫導(dǎo)致內(nèi)膜片撕脫引發(fā)冠脈栓塞。

3.3 冠脈持續(xù)痙攣

Kuga等［11］在豬冠脈痙攣模型冠脈內(nèi)注射5－羥色胺維持120 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)83%的豬出現(xiàn)AMI。由于該實(shí)驗(yàn)過(guò)程中持續(xù)使用鏈激酶，病理學(xué)檢查排除冠脈內(nèi)血栓形成機(jī)制，因此證實(shí)持久冠脈痙攣本身可以誘發(fā)AMI。值得注意的是，在固定性狹窄基礎(chǔ)上，即使是輕微的冠脈痙攣也可導(dǎo)致心肌缺血甚至心肌梗死。例如，50%狹窄部位血管外徑減小9%，就能導(dǎo)致管腔100%的閉塞；而90%的狹窄部位發(fā)生血管收縮，血管外徑減少0.5%就可導(dǎo)致完全閉塞。

3.4 易栓狀態(tài)

冠脈痙攣患者常伴有高凝、纖溶活性下降、血小板和黏附分子活化等改變，構(gòu)成急性冠脈綜合癥的易栓狀態(tài)［16－17］。另外冠狀動(dòng)脈痙攣閉塞基礎(chǔ)上局部可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流緩慢或停滯現(xiàn)象，容易導(dǎo)致繼發(fā)血栓形成［18］。

4 臨床意義

4.1 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知對(duì)臨床治療策略具有重要的指導(dǎo)價(jià)值

學(xué)術(shù)界對(duì)于血栓形成和AMI的因果關(guān)系已經(jīng)持續(xù)爭(zhēng)論了200年。在1980年Dewood等［19］通過(guò)急診冠脈造影證實(shí)冠脈血栓是AMI的主要原因后，AMI治療進(jìn)入溶栓時(shí)代，該手段極大改善了AMI患者的預(yù)后。冠脈痙攣不僅是變異性心絞痛的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而且參與不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死和心性猝死等多種類(lèi)型急性冠脈綜合征的發(fā)生［20－21］。因此，除穩(wěn)定斑塊和抗栓治療外，抗血管痙攣治療對(duì)防治急性冠脈綜合征也十分重要。如何無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、有效地篩選冠脈痙攣患者，可能是以后臨床研究中需要關(guān)注的課題。

4.2 β受體阻滯劑可否安全應(yīng)用

AMI后患者使用β阻滯劑的益處已經(jīng)得到證實(shí)，但證據(jù)絕大部分來(lái)自歐洲國(guó)家。鑒于亞洲AMI人群冠脈痙攣更加普遍，而β受體阻滯劑存在加重或誘發(fā)痙攣的可能性，我們不得不懷疑在亞洲AMI人群中使用β受體阻滯劑是否同樣安全有效。為回答這一問(wèn)題，日本2004年公布了一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)性的研究［22］，比較了β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑對(duì)AMI患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示兩組的心源性死亡、再次心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、中風(fēng)的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是β受體阻滯劑組冠脈痙攣發(fā)生率高于鈣通道阻滯劑組（1.2%比0.2%，P＝0.027）。2010年日本另一項(xiàng)研究［23］納入69例AMI患者，觀察急診PCI后口服阿替洛爾50 mg/d（阿替洛爾組n＝35，對(duì)照組n＝34）對(duì)4周后麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)的效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組間冠脈痙攣誘發(fā)率并無(wú)差異 （31%比15%，P＝0.135），但由于樣本量較小，結(jié)論有待商榷。結(jié)合上述兩項(xiàng)日本研究，我們認(rèn)為，得出β阻滯劑不會(huì)誘發(fā)或加重冠脈痙攣的結(jié)論為時(shí)尚早。因此對(duì)于血管痙攣性心絞痛患者發(fā)生AMI的這一特殊人群，使用β受體阻滯劑有必要采取謹(jǐn)慎態(tài)度，尚需進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

4.3 阿司匹林可否安全應(yīng)用

脈綜合征的主要病理基礎(chǔ)，冠脈痙攣機(jī)制本身和血栓形成也互為惡性循環(huán)環(huán)節(jié)。因此原則上，不論有無(wú)變異型心絞痛病史，也不論冠脈痙攣激發(fā)試驗(yàn)是否陽(yáng)性，所有AMI患者必須進(jìn)行抗血小板聚集的治療。無(wú)論是變異性心絞痛患者或冠脈痙攣所致的其他臨床類(lèi)型，都應(yīng)當(dāng)應(yīng)用阿司匹林。如患者既往有可疑阿司匹林誘發(fā)冠脈痙攣病史，可換用其他種類(lèi)的抗血小板聚集的藥物，如氯比格雷和西洛他唑等。

血栓形成是急性冠

［1］Agewall S，Eurenius L，Hofman－Bang C，et al.Myocardial infarction with angiographically normal coronary arteries［J］.Atherosclerosis，2011，219（1）:10－14.

［2］Kang WY，Jeong MH，Ahn YK，et al.Are patients with angiographically near－normal coronary arteries who present as acute myocardial infarction actually safe？［J］.Int J Cardiol，2011，146（2）:207－212.

［3］Kardasz I and De Caterina R Myocardial infarction with normal coronary arteries:a conundrum with multiple aetiologies and variable prognosis:an update［J］.J Intern Med，2007，261（4）:330－348.

［4］Pristipino C，Beltrame JF，F(xiàn)inocchiaro ML，et al.Major racial differences in coronary constrictor response between japanese and caucasians with recent myocardial infarction［J］.Circulation，2000，101（10）:1102－1108.

［5］Wakabayashi K，Suzuki H，Honda Y，et al.Provoked coronary spasm predicts adverse outcome in patients with acute myocardial infarction:a novel predictor of prognosis after acute myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52（7）:518－522.

［6］Kim W，Cho JS，Hong YJ，et al.Clinical and laboratory characteristics in patients with acute myocardial infarction due to occlusive vasospasm［J］.J Cardiol，2010，56（3）:320－325.

［7］Kobayashi N，Hata N，Takahashi Y，et al.A case of myocardial infarction caused by coronary vasospasm:efficacy of soluble lectin－like oxidized LDL receptor－1 for distinguishing between vasospasm and plaque rupture［J］.J Nihon Med Sch，2009，76（5）:268－271.

［8］Kobayashi N，Hata N，Kume N，et al.Soluble lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1 as an early biomarker for ST elevation myocardial infarction:time－dependent comparison with other biomarkers:time－dependent comparison with other biomarkers［J］.Circ J，2011，75（6）:1433－1439.

［9］Yoshida T，Kobayashi Y，Nakayama T，et al.Stent deformity caused by coronary artery spasm［J］.Circ J，2006，70（6）:800－801.

［10］Kalsner S Coronary artery spasm.Multiple causes and multiple roles in heart disease［J］.Biochem Pharmacol，1995，49（7）:859－871.

［11］Kuga T，Tagawa H，Tomoike H，et al.Role of coronary artery spasm in progression of organic coronary stenosis and acute myocardial infarction in a swine model.Importance of mode of onset and duration of coronary artery spasm［J］.Circulation，1993，87（2）:573－582.

［12］Kolodgie FD，Gold HK，Burke AP，et al.Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma［J］.N Engl J Med，2003，349（24）:2316－2325.

［13］Etsuda H，Mizuno K，Arakawa K，et al.Angioscopy in variant angina:coronary artery spasm and intimal injury［J］.Lancet，1993，342（8883）:1322－1324.

［14］Suzuki H，Kawai S，Aizawa T，et al.Histological evaluation of coronary plaque in patients with variant angina:relationship between vasospasm and neointimal hyperplasia in primary coronary lesions［J］.J Am Coll Cardiol，1999，33（1）:198－205.

［15］Terasawa A，Ishida K，Inoue Y，et al.Coronary arterial wall disruption and intramural hematoma in a patient with coronary spastic angina［J］.Int Heart J，2011，53（1）:68－71.

［16］Taniguchi Y，Nakamura M，Suzuki T，et al.A case of acute myocardial infarction:intracoronary thrombus formation at a previously provoked vasospasm site［J］.Jpn Heart J，2000，41（6）:761－766.

［17］Masuda T，Yasue H，Ogawa H，et al.Plasma plasminogen activator inhibitor activity and tissue plasminogen activator levels in patients with unstable angina and those with coronary spastic angina［J］.Am Heart J，1992，124（2）:314－319.

［18］Yasue H，Nakagawa H，Itoh T，et al.Coronary artery spasm－－clinical features，diagnosis，pathogenesis，and treatment［J］.J Cardiol，2008，51（1）:2－17.

［19］DeWood MA，Spores J，Notske R，et al.Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction［J］.N Engl J Med，1980，303（16）:897－902.

［20］黃浙勇，錢(qián)菊英，葛均波.重新認(rèn)識(shí)血管痙攣性心絞痛［J］.中華心血管病雜志，2011，39（11）:1055－1057.

［21］黃浙勇，錢(qián)菊英，楊虹波.變異性心絞痛患者并發(fā)暈厥的相關(guān)因素分析［J］.中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志，2012，33（3）:166－169.

［22］Comparison of the effects of beta blockers and calcium antagonists on cardiovascular events after acute myocardial infarction in Japanese subjects［J］.Am J Cardiol，2004，93（8）:969－973.

［23］Shirotani M，Yokota R，Kouchi I，et al.Influence of atenolol on coronary artery spasm after acute myocardial infarction in a Japanese population［J］.Int J Cardiol，2010，139（2）:181－186.

Role of Coronary Vasospasm in the Development of Acute Myocardial Infarction

HUANG Zheyong QIAN

Juying GE Junbo Department of Cardiology，Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

R542.2

A