鹽酸普拉克索改善帕金森病非運動癥狀療效觀察

張克忠 袁永勝 宋春杰 張 廉

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南京 210029

近年來，隨著對帕金森疾病認識的逐步提高，發(fā)現(xiàn)帕金森病并不僅僅是一個少動強直綜合征，很多非運動癥狀如精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀、疼痛等也是帕金森病重要的臨床癥狀之一，其臨床特征遠比運動癥狀要復(fù)雜的多，非運動癥狀可以是帕金森病患者早期突出表現(xiàn)，極易引起臨床醫(yī)師漏診和誤診。非運動癥狀和運動癥狀一樣嚴重影響帕金森病患者的身心健康，而帕金森病治療的金標準-左旋多巴對絕大多數(shù)非運動癥狀沒有改善作用。

普拉克索是一種合成的氨塞唑類衍生物，為非麥角類D2受體激動劑，對多巴胺D2受體家族中D2受體和D3受體亞型具有高親和性。長期大量的臨床研究已經(jīng)證實，普拉克索對帕金森患者運動癥狀具有明確的改善作用［1］。但普拉克索對帕金森患者諸多非運動癥狀是否有一定的改善作用，目前還缺乏這方面的臨床資料。

本文分析了46例接受鹽酸普拉克索治療的伴有非運動癥狀的原發(fā)性帕金森病患者，服藥后不同時間點觀察非運動癥狀的改善情況，初步探討普拉克索對帕金森病患者非運動癥狀的療效。

1 資料和方法

1.1 研究對象 入選標準為年齡30～80歲的男性或女性；根據(jù)英國腦庫臨床診斷標準確診為原發(fā)性帕金森病［2］：（1）中老年發(fā)病，緩慢進行性加重病程；（2）四項主征（靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)障礙）至少具備2項，且運動遲緩必備；（3）除外其他相關(guān)的少動強直綜合征。Hoehn-Yahr分級為Ⅱ～Ⅳ級；病程在3a以上。接受藥物治療如左旋多巴制劑治療至少1a以上。隨訪時所有抗帕金森病藥物劑量穩(wěn)定至少4周。

排除標準為：癥狀性帕金森癥或帕金森疊加綜合征、存在嚴重的劑量高峰異動癥、病史中曾有腦部立體定向手術(shù)、神經(jīng)安定劑惡性綜合征、非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、精神分裂癥、癲發(fā)作或有藥物濫用的患者；入選前30d內(nèi)合并使用多巴胺受體激動劑的PD 患者。

1.2 試驗設(shè)計 入選患者從小劑量開始逐步添加劑量，從每天口服0.375～1.5mg不等，根據(jù)每個患者療效滿意度與最大耐受劑量決定個體服用劑量，劑量穩(wěn)定后4周進行療效評估。患者可以是單獨使用普拉克索或者合并使用其他非多巴胺受體激動劑類的抗帕金森病藥物，包括左旋多巴制劑、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、COMT 抑制劑、安坦等；觀察期間所有使用的其他治療藥物種類與劑量均保持不變。但均除外抗抑郁劑、鎮(zhèn)靜劑、止痛劑和其他調(diào)節(jié)自主神經(jīng)等藥物治療。

1.3 主要觀察指標 （1）精神癥狀（焦慮、抑郁、幻覺、認知障礙）的發(fā)生率；（2）自主神經(jīng)癥狀（包括小便障礙、便秘、出汗異常、體位性低血壓、性功能異常、口干、流涎等）的發(fā)生率；（3）感覺癥狀（包括疼痛、麻木、肢體痙攣、不安腿綜合征、嗅覺異常等）的發(fā)生率；（4）睡眠障礙的發(fā)生率（包括入睡困難、易醒、多夢、睡眠中攻擊行為以及嗜睡等）。

1.4 評估量表 簡易精神狀況檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）；Hamilton抑郁焦慮量表；PDNMS問卷量表；不寧腿綜合征評估量表。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包進行分析。所有數(shù)據(jù)均用表示，兩組間比較采用t檢驗，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后PD 患者自主神經(jīng)癥狀的改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后尿頻、尿急的癥狀發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；口干、體位性低血壓癥狀發(fā)生率高于治療前（P＜0.05）；其他各項指標治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前后PD 患者自主神經(jīng)癥狀發(fā)生率

2.2 治療前后PD 患者精神癥狀改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療的PD 患者的焦慮、抑郁的發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；但治療后幻覺的發(fā)生率要高于治療前（P＜0.05）；治療前后的認知障礙的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后PD 患者精神癥狀發(fā)生率

2.3 治療前后PD 患者感覺障礙的改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后，PD 患者疼痛、痙攣和不寧腿綜合征等癥狀明顯減輕，發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；2組嗅覺障礙發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 治療前后PD 患者感覺異常的發(fā)生率

2.4 治療前后PD 患者睡眠障礙改善情況 結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后患者入睡困難、易醒的癥狀顯著減輕，發(fā)生率顯著低于治療前（P＜0.05）；治療后嗜睡的發(fā)生率要顯著高于治療前（P＜0.05）；夢多、睡眠中異常行為的發(fā)生率治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表4 治療前后PD 患者睡眠障礙的發(fā)生率比較

3 討論

長期以來帕金森病一直被認為是一種運動障礙性疾病，人們常常關(guān)注患者的震顫、僵硬、動作遲緩和姿勢障礙等方面的表現(xiàn)。近年來隨著對帕金森疾病的認識不斷加深，帕金森病不僅僅累及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，其病變范圍非常的廣泛，患者除了出現(xiàn)運動障礙以外，還會出現(xiàn)更加廣泛而復(fù)雜的非運動癥狀，如焦慮抑郁、便秘、排尿困難、睡眠障礙、下肢水腫、腹痛、胸悶、吞咽困難、出汗異常、疼痛等。2003 年Braak［2］提出帕金森病新的病理分期，認為帕金森病的病理并非始于黑質(zhì)致密部，在出現(xiàn)臨床四主征之前先累及延髓的運動神經(jīng)背核、前嗅核、嗅球（運動前期1）表現(xiàn)嗅覺異常；運動前期2累及延髓和腦橋背蓋、尾狀核、中縫核、巨細胞核、基底前核和中間皮質(zhì)，表現(xiàn)為睡眠障礙和情感異常；運動前期3累及中腦黑質(zhì)致密部，表現(xiàn)為體溫調(diào)節(jié)異常、認知障礙和抑郁等；4期出現(xiàn)運動四主征，5期、6期累及新皮層，出現(xiàn)運動波動、疲勞、視幻覺、癡呆等精神癥狀。Braak提出的新的病理分期為帕金森病出現(xiàn)諸多的非運動癥狀提供了病理生理基礎(chǔ)。

帕金森病非運動癥狀的表現(xiàn)個體差異性很大，且發(fā)生率也有很大不同。有文獻報道，大約40%帕金森病在病程中有抑郁，5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運動癥狀出現(xiàn)前或運動癥狀出現(xiàn)的1a內(nèi)，38%病人合并焦慮［3-4］。便秘在帕金森病中更為常見，幾乎所有的帕金森患者早期就會出現(xiàn)嚴重的便秘。有文獻報道，出現(xiàn)嚴重便秘的老年患者發(fā)生帕金森病的風險要明顯高于無便秘的老年患者，說明便秘可能是帕金森病的早期表現(xiàn)或危險因素［5］。幻覺、認知障礙以及睡眠紊亂發(fā)生的時間相對比較晚，在中晚期帕金森患者中發(fā)生率較高。有些非運動癥狀可能與帕金森病所處運動早期以及多巴胺的耗竭有關(guān)，如早期的肌張力障礙、肢體痙攣、晨僵常與疼痛發(fā)生有關(guān)。夜間軀干僵硬、翻身困難與睡眠障礙發(fā)生有關(guān)。有些患者出現(xiàn)胸悶、氣急、腹痛、吞咽困難等癥狀常常在運動障礙的早期更加明顯［6-7］。在本研究中帕金森病伴發(fā)的非運動癥狀中，便秘和排尿困難的發(fā)生率最高，而不寧腿綜合佂的發(fā)生率相對較低。另外，還有少部分帕金森病患者出現(xiàn)視物模糊、消瘦、咽喉灼熱感等癥狀，但由于其發(fā)生率很低，尚不能確定是否與帕金森病非運動癥狀有關(guān)，因此在本研究中未作進一步的數(shù)字統(tǒng)計分析。

帕金森病非運動癥狀的治療是個非常棘手的問題，目前還缺乏有效的治療藥物。既往有研究表明，適當劑量的普拉克索對嚙齒類動物具有抗焦慮、抗抑郁和抗快樂感消失的作用，比傳統(tǒng)的抗抑郁藥起效更快［8］。本研究結(jié)果顯示，接受普拉克索治療后抑郁的發(fā)生率明顯改善，提示普拉克索可以改善帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀。本研究還顯示，接受普拉克索治療后帕金森病患者出現(xiàn)的身體疼痛、痙攣、不寧腿綜合征、尿頻、尿急和睡眠障礙發(fā)生率也顯著低于治療前，說明普拉克索對這些非運動癥狀也有一定的治療作用。這些癥狀的改善也可能與普拉克索改善運動癥狀有關(guān)。而口干、流涎、便秘、性功能障礙、肢體發(fā)冷、認知障礙、嗅覺障礙和夢多的發(fā)生率治療前后沒有明顯差異，提示普拉克索對這些非運動癥狀無明顯改善作用。相反，普拉克索治療后口干、體位性低血壓、幻覺、嗜睡的發(fā)生率均高于治療前，提示普拉克索還可能加重帕金森病患者出現(xiàn)的這些非運動癥狀。

總之，帕金森病并不僅僅是一個運動障礙性疾病，可以表現(xiàn)一組廣泛而復(fù)雜的非運動癥狀。普拉克索作為一個非常有效的改善帕金森病患者運動癥狀的多巴胺受體激動劑，對帕金森病許多非運動癥狀也有很好的治療作用，但也可能加重某些非運動癥狀，進一步分析研究這些藥物的藥理特點，對帕金森病患者藥物個體化治療有著很重要指導(dǎo)意義。

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