顱內白色念珠菌感染一例報告及文獻復習

祝紹磊 韓曉華 曲志強 史 瑤 姚維成

1.青島大學醫學院附屬醫院神經外科，山東青島 266003；2.青島大學醫學院生理學教研室，山東青島 266071；3.煙臺市萊陽中心醫院呼吸內科，山東煙臺 265200

白色念珠菌是人體常見寄生菌群，主要寄居在人體體表及口咽部，當機體免疫力降低或屏障受到破壞時，即可引起感染。念珠菌血癥的病死率高達40.0%～80.0%，深部白色念珠菌感染病死率為68.9%[1]。 現將我們成功救治的白色念珠菌引起的顱內感染病例報告如下并文獻復習。

1 臨床資料

患者男，41 歲，因左乳突刀砍傷后開放性顱骨骨折于2010年7月2日入當地醫院。 給予廣譜抗菌藥物治療10 d 后，患者體溫達39℃。 查體見傷口愈合好，傷口下方捫之波動感，穿刺抽出約70 mL 淡黃色稍混濁液體，細胞學檢查結果：白細胞計數108×106/L。 腰穿腦脊液呈淡黃色略混濁液體，白細胞計數39×106/L，多核細胞0.61，考慮顱內感染，繼續抗炎治療。 數日后，療效不佳，于2010年7月20日轉入我院。 腰穿取腦脊液培養發現凝固酶陰性葡萄球菌，給予靜滴穩可信（萬古霉素）1.0g/12h,注射用氨曲南3.0 g/12 h，并腰椎置管引流。 治療過程中體溫控制不理想，再次腦脊液檢查時未發現真菌孢子及菌絲，但尿液及咽拭子培養均發現白色念珠菌，雙肺、心臟、四肢未見明顯白色念珠菌感染征象，給予口服氟康唑150 mg/d，體溫控制仍然不理想。2010年8月19日腦脊液培養出白色念珠菌，2 d 后顱腦強化MRI 顯示硬膜囊、大腦鐮、小腦幕彌漫性強化，符合硬腦膜炎性肥厚診斷（圖1a，b），高度懷疑顱內白色念珠菌感染。之后數次腦脊液培養均培養出白色念珠菌，診斷證實。 治療上停用抗生素，靜滴氟康唑200 mg/d ，10 d 后患者體溫仍在37.5～39.3 ℃之間波動，提示該藥療效不佳。 停用氟康唑，首日靜滴伏立康唑400 mg/12 h，第2日開始靜滴200 mg/12 h。9月17日復查顱腦強化MRI 顯示之前所示腦膜強化信號已基本消失（圖2c,d）。 9月20日體溫基本降至正常并趨于穩定。 改為口服伏立康唑200 mg/12 h 維持，1個月后復查腦脊液指標正常后停藥，隨訪至今未復發，已正常參加勞動。

圖1 治療前MRI, 硬膜囊、大腦鐮、小腦幕彌漫性強化

圖2 治療后MRI,腦實質內未見明顯異常強化信號影，雙側橋小腦角區腦膜可見線樣短T1 強化信號

2 討論

中樞神經系統真菌感染少見，文獻報道顱內真菌感染性疾病多發生在30～50 歲之間[2]。 顱內真菌感染常繼發于肺部或消化道內的原發病灶。病人易患因素包括血管內留置導管、入住ICU、應用胃腸外營養、長期大量應用廣譜抗生素、長療程激素治療、腫瘤化療、實體器官移植、AIDS 和嗜中性粒細胞減少癥[3]。

念珠菌性腦膜炎較為少見，國內報道總數不到100 例，主要由血行播散或腦室引流等引起。 顱內真菌感染的起病常隱匿，表現為慢性或亞急性過程。 患者臨床表現并無特異性，起病多表現為發熱、頭痛、顱內壓增高、顱神經損害[4-5]等神經系統感染常見癥狀，但顱內壓增高隨病情進展較為突出。 從發病至出現明顯的臨床表現需4 周以上，但亦有部分患者急性起病，尤其在嚴重免疫力低下時[6]。

研究發現正常寄居的白色念珠菌呈酵母相，白色念珠菌感染時，轉變為芽生菌絲或菌絲相，穿入細胞內生長，合成分泌大量的水解酶、脂酶和蛋白酶等破壞人體細胞而致病[7]。

中樞神經系統真菌感染早期診斷困難，診斷的“金標準”仍是腦組織或腦脊液中找到真菌，但腦脊液培養只有1/3～1/2 患者陽性。 真菌性腦膜炎細胞數輕至中度增多，一般為（20～500）×106/L。 少數患者由于長期應用大劑量激素或AIDS 等嚴重免疫缺損患者，細胞數仍在正常范圍[8]。 早期影像學檢查一般無明顯表現，隨病情進展可出現相應變化。 臨床表現上多為高熱、頭痛、顱內壓增高等非特異性表現。 因此，對一些顱內感染患者，經正規的抗菌、抗結核治療無效，病情又在進一步加重時，即使腦脊液真菌涂片、培養均陰性，診斷性抗真菌治療也可嘗試。

目前念珠菌性腦膜炎大多采用兩性霉素B 治療，因氟康唑在腦脊液中濃度高，且與兩性霉素聯合能發揮協同作用，故將兩者聯用治療念珠菌腦膜炎是可選擇的治療方案。 翁心華[6]等治療2 例念珠菌性腦膜炎患者，1 例經置換引流管及單用氟康唑治療后恢復正常；另1 例應用氟康唑和氟胞嘧啶治療4 周后停藥無復發。 張瞿璐[5]等應用靜滴氟康唑100 mg/d，聯合兩性霉素B 0.1 mg腦脊液置換治愈一例顱內平滑念珠菌感染患者。

對于治療白色念珠菌性腦膜炎，有學者建議使用氟康唑400～800 mg/d，口服或靜脈注射直到臨床癥狀改善，標本培養陰性，涂片染色陰性[9]。 兩性霉素B 雖然是治療中樞神經系統真菌感染的一線廣譜用藥，但由于其較嚴重的腎毒性和較低的血腦屏障通透性影響了臨床對它的應用。 伴隨著深部真菌感染率的升高，臨床使用抗真菌藥物日益頻繁，耐氟康唑的白色念珠菌臨床分離株也逐漸增多，往往導致氟康唑治療無效。

伏立康唑是一種新型廣譜高效抗真菌藥，體內外抗真菌活性強大，組織分布廣，能夠較好地通過血腦屏障從而在腦脊液中保持足夠的濃度，臨床主要用于氟康唑治療無效的念珠菌感染、對伊曲康唑和兩性霉素B 無效的曲霉菌感染和對兩性霉素B 耐藥的土霉菌感染等[10]，往往能起到理想的效果。

[1] Mitchdl TG，Perfect JR.Cryptococcosis in the era of AIDS-100 years after the discovery of Cryptococcas neoformans[J].Clin Microbial Rev,1995，8(4)：515.

[2] Claudio Y, Marcelo C, Ricardo N.Fungal cerebral abscess in a diabetic patient successfully treated with surgery followed by prolonged antifungal therapy[J].Revista Iberoamericana de Micologia，2010，27（1）：6-9.

[3] Marr KA. Invasive candida infections: the changing epidemiology[J]. Oncology (Williston Park)，2004，18(14 Suppl. 13):9–14.

[4] 尹變利，丑小寧.鞘內注射兩性霉素B 在隱球菌性腦膜炎中的治療體會[J].腦與神經疾病雜志，2005，13(1)：67.

[5] 張瞿璐，姚國杰，靳桂明.氟康唑加兩性霉素B 聯合治療顱內真菌感染1 例[J].中華臨床神經外科學,2003,6(8):422.

[6] 翁心華，朱利平.中樞神經系統真菌感染的診治要點[J].中華傳染病雜志,2007,25(4):250-252.

[7] 任南，文細毛.白色念珠菌致病機制的研究進展[J].中國感染控制雜志，2003，4(2)：157—158.

[8] Parker JC Jr，Dyer Mc.Neurologic infectious due to bacteria， fungi and parasites.Doris RL，Robriston MD (eds)：Texbook of Neutopathology Baltimore[J].Williams,1985：632.

[9] 張慧琳.中樞神經系統真菌感染的診治[J].合理用藥.2004,(2)2:25-27.

[10] 尚茂林.抗真菌新藥--伏立康唑[J].中國藥房，2007，l8(19)：1505-1507.