三七對腦神經細胞作用機制的研究進展

謝平安，指 導：廖 輝

（1.天津中醫藥大學在讀碩士研究生，天津300140；2.天津市第四中心醫院，天津300000）

三七又名田七，為五加科植物三七的根。其性溫、味甘、微苦，歸肝、胃經。三七的主要成分為：三七皂苷（PNS）、三七三醇皂苷（PTS）等。首載三七入藥的是《本草綱目》，謂其“止血，散血，定痛亦主吐血、衄血、下血、血痢、崩中、經水不止、產后惡血不下、血運、血痛、目赤、癰腫……”。《本草綱目拾遺》稱三七為：“味甘苦同人參，去淤損，止吐衄，補而不峻”［1］。

隨著三七在臨床上廣泛應用和其臨床療效的顯現，對其起效之作用機理特別是對腦神經細胞的作用機理，越來越被醫者所關注。不少學者提出了很多見地性的觀點。本文就三七對腦神經細胞作用機制的研究進展綜述如下。

1 三七對腦神經細胞相關因子的作用

李花等［2］研究表明局灶性腦缺血再灌注后，PNS能上調缺血腦組織神經生長因子和堿性成纖維細胞生長因子的表達，尤其是促進了腦組織神經生長因子的表達，并且能抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的表達，這可能是PNS對腦缺血后被損傷神經元的保護和修復機制之一。鐘森等［3］認為三七總皂苷能明顯促進中樞神經系統受損神經干細胞相關調節因子的表達，其可能是通過增加組織細胞對中樞神經系統神經干細胞相關調節因子的分泌，形成促進中樞神經系統神經干細胞增殖的內環境而實現的。進而對受傷的組織細胞起到很大的替補和修復作用，使其在促進受損的神經細胞增殖和修復的同時抑制神經細胞的凋亡。嚴永興等［4］認為神經纖維再生抑制因子（Nogo－A）與其受體結合具有抑制神經細胞再生的作用，Nogo－A可能在腦卒中早期即可抑制腦神經細胞突觸的再生；而三七三醇皂苷（PTS）可以下調Nogo－A的表達，從而使神經細胞可以再生。陳俊萍等［5］發現成纖維細胞生長因子（b FGF）在神經干細胞（NSCs）增值分化中有著重要的作用，它可以誘導相對靜止的神經干細胞進入細胞周期。三七皂苷通過提高NSCs絲裂原b FGF或類似物的濃度從而加速了NSCs的增殖。詹合琴等［6］研究發現腦缺血后海馬皮質腦源性神經營養因子（BDNF）蛋白表達增加，BDNF能保護神經元，并能抑制遲發性神經元壞死，三七皂苷可以促進海馬BDNF蛋白的表達。三七皂苷在一定程度上對海馬腦源性神經營養因子BDNF具有上調作用，闡述了三七皂苷Rg1保護腦神經細胞機制。閆俊嶺等［7］也觀察到：實驗大鼠腦缺血再灌注損傷時，三七皂苷通過上調大腦皮質腦源性神經營養因子（BDNF）轉錄RNA的含量和陽性神經元的數量，以促進腦組織內BDNF蛋白的合成并產生相應的效應分子，促進損傷神經元的修復和對抗腦缺血后產生的損害因子，避免皮質神經元的死亡和凋亡，進而對缺血的神經元起到了保護作用。

2 三七對于腦神經細胞相關蛋白的作用

陳明等［8］認為：在腦缺血再灌注損傷的病理過程中，神經細胞凋亡是遲發性神經元死亡的主要形式。在神經細胞凋亡過程中，p53蛋白表達升高。p53蛋白是由393個氨基酸組成的轉錄因子，與其他細胞內蛋白相互作用共同參與了細胞周期控制、基因調節、細胞分化、凋亡和腫瘤抑制等生理活動。而研究發現PNS可以抑制腦缺血再灌注損傷時腦組織P53蛋白的表達，從而抑制神經細胞的凋亡。呂繼紅［9］認為抑制凋亡基因B細胞淋巴瘤－2（Bcl－2）相關蛋白，在抑制中樞神經系統細胞死亡中起重要作用。在神經元細胞受到外界刺激時Bcl－2相關蛋白具有保護神經元細胞免于凋亡的功能。研究發現腦缺血再灌流后，Bcl－2基因表達明顯受抑制，神經元凋亡增多，嚴重者發生壞死；而三七總皂苷可使受抑的Bcl－2蛋白表達上調，減少了神經元的凋亡。康立源等［10］通過實驗進一步認為PNS可能是通過增加抑制凋亡基因B細胞淋巴瘤－2（Bcl－2）的表達，抑制促凋亡基因B細胞淋巴瘤－2相關蛋白（Bax）的表達，抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶－3（caspase－3）的活性等作用，抑制神經元缺氧／復氧誘導的細胞凋亡。趙紅念等［11］認為一種在神經干細胞中特異表達的Ⅵ類中間絲蛋白巢蛋白（Nestin）在維持腦損傷后內環境的穩定性、促進血管再生、神經生長及神經修復中都起著重要作用。研究表明三七三醇皂苷（PTS）有促進新生血管形成的作用，而腦缺血損傷后的神經塑型與血管的再生是同步進行的，積極活躍的血管發生勢必有利于缺血梗死區的結構重建，使得Nestin重新表達，增強神經干細胞抗損傷能力、促進損傷灶的修復。唐映紅等［12］通過實驗認為腦缺血再灌注后神經元凋亡與氨基末端激酶信號轉導蛋白的激活和線粒體的凋亡有關，而三七總皂苷可以抑制氨基末端激酶信號轉導蛋白的激活和線粒體的凋亡，從而達到抑制神經元凋亡的目的。嚴永興等［13］通過動物實驗認為caspase－3是動物細胞凋亡的關鍵酶，參與了缺血性腦損傷過程，使用三七三醇皂苷（PTS）減少caspase－3 mRNA表達，減少腦梗死的體積，減少細胞的凋亡，促進神經恢復從而發揮對腦組織的保護作用。顧萍等［14］通過實驗研究認為腦出血模型中神經細胞的凋亡可能與Bcl－2蛋白有關，Bcl－2可以抑制神經細胞的凋亡，出血時這種蛋白被抑制了，而三七皂苷可以增高Bcl－2的表達，從而阻止神經細胞的凋亡。

3 三七對于保護和修復腦神經細胞其他方面的機理

周燕等［15］研究三七總皂苷對海馬錐體神經元興奮性突觸活動的作用和機理結果表明，三七總皂苷可作用于突觸前位點，對海馬神經元興奮性突觸活動產生調節作用；三七總皂苷對興奮性突觸后電流和自發的微小興奮性突觸后電流的不同作用說明，三七總皂苷是選擇性抑制膜去極化所誘發的遞質釋放過程，PNS的這種選擇性作用對于其發揮神經保護作用十分有利。張建平等［16］研究認為缺血再灌注后30 min－1，1 h，正常組神經干細胞內鈣離子濃度呈上升趨勢，至再灌注2h胞內鈣離子濃度達到最高峰，再灌注3h胞內鈣離子濃度開始降低；膜電位變化與鈣離子濃度變化完全相反。與正常組比較運用三七皂苷的模型組再灌注后30 min，1 h，2 h，3 h神經干細胞內鈣離子濃度均明顯升高（P＜0.05 or P＜0.001），膜電位均明顯下降（P＜0.001）；經三七總皂苷處理可抑制鈣離子濃度升高（P＜0.05 or P＜0.01），并抑制膜電位下降（P＜0.05 or P＜0.001）。說明：防止細胞內鈣超載和細胞膜電位降低可能是三七總皂苷保護損傷腦海馬神經干細胞的作用機制之一。向秋玲等［17］在研究三七中人參三醇皂苷對腦缺血的保護作用時發現PTS可通過抑制腦血管通透性的增加，從而降低腦指數，減輕腦水腫。使得神經細胞、神經膠質細胞、小血管及毛細血管周圍間隙輕度增寬，神經細胞腫脹明顯減輕，有利于神經細胞的修復。司銀楚等［18］通過實驗研究提出：三七總皂苷可促進去大腦皮質血管后成年大鼠前腦側腦室室管膜下層神經干細胞的增殖、分化，以及促進離體胎鼠皮質神經干細胞增殖、分化作用，從而改善大腦神經的作用。陳志剛等［19］觀察大鼠胎鼠海馬神經細胞缺氧缺糖再給氧模型，神經細胞缺氧、缺糖5 h后再給氧可誘導神經細胞凋亡和細胞壞死，并顯著增加乳酸脫氫酶（LDH）的漏出和NO的產生，并隨再給氧時間的延長而增加。三七總皂苷能降低神經細胞凋亡及壞死的百分率，減少LDH的漏出和NO的過量產生，對神經起到一種保護作用。

4 展望

三七的藥用成分很多，本文只是對三七的主要成分三七皂苷（PNS）和三七三醇皂苷（PTS）對腦神經細胞的作用機制的概括。目前三七對腦血管疾病的治療已有了廣泛的藥理基礎，其對腦神經細胞的保護、修復等作用是肯定的。隨著三七臨床起效機制的研究日益深入，對三七的其他成分如三七多糖、氨基酸等的研究還需不斷的深入，并在三七的使用時間、劑型、劑量等方面仍需統一的量化標準，為三七這一傳統中藥的應用打下堅實的基礎。

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