Apelin研究進(jìn)展

張 培 綜 述 黃幀檜 審 校

皖南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室及中藥藥理國(guó)家三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，安徽省蕪湖市 241002

體內(nèi)有很多舒張血管的物質(zhì)，如NO、前列環(huán)素、血管活性腸肽等等，最近又發(fā)現(xiàn)了另一種舒血管物質(zhì)——Apelin。1993年，O’Dow d等［1］發(fā)現(xiàn)了一個(gè)結(jié)構(gòu)與血管緊張素Ⅱ1型受體（A T1）相似的蛋白，命名為血管緊張素1型受體相關(guān)蛋白，又名APJ，是G蛋白耦聯(lián)大家族中的一種跨膜蛋白。1998年Tatemoto等［2］從牛胃分泌物中提取了APJ內(nèi)源性配體，命名為Apelin，與APJ構(gòu)成Apelin／APJ系統(tǒng)。Apelin與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）具有同源性，是腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的新成員［3］。Apelin具有降低血壓，調(diào)節(jié)心臟和血管的收縮功能、胰島素分泌、垂體激素的釋放、體液平衡等多種生物學(xué)效應(yīng)［4］。Apelin／APJ系統(tǒng)與 AngⅡ－AT1拮抗共同維持血壓穩(wěn)態(tài)，兩者的失衡可能是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要因素［3，5，6］。近來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn) Apelin可能與心力衰竭、冠心病、心房顫動(dòng)等心臟疾病有關(guān)，同時(shí)作為一種新的脂肪因子，Apelin在肥胖伴胰島素抵抗時(shí)表達(dá)增高，在脂肪胰島素軸的調(diào)節(jié)及肥胖相關(guān)疾病（如高血壓、2型糖尿病等）中也起著重要作用。此外，Apelin還可以抑制抗利尿激素的釋放，具有利尿作用，與腎臟疾病也有一定的關(guān)系。本文就Apelin基因的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特性、功能及其與疾病關(guān)系作一綜述。

1 Apelin基因的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

O’Carroll等［7］用 RNA 印跡法發(fā)現(xiàn) Apelin m RNA在大鼠的乳腺、肺、心血管、大腦、腎臟、睪丸、卵巢和骨骼肌均有表達(dá)，在乳腺、肺中表達(dá)最高，血管內(nèi)皮、脂肪組織和胃壁細(xì)胞中有一定的表達(dá)。在人類(lèi)中，Apelin主要表達(dá)于心臟、腎臟、肺臟的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，在心肌細(xì)胞、肺、腎、腎上腺分泌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、脂肪組織、神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)較少［8］。

人Apelin基因定位于染色體Xq25－26.1，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，m RNA長(zhǎng)度為2 673 bp［9］，其編碼的Apelin前體肽含有77個(gè)氨基酸，其中1～22是信號(hào)肽，活性肽序列編碼從42開(kāi)始，C末端是特異性結(jié)合APJ受體的區(qū)域，且其富含精氨酸的區(qū)域Apelin基因特異性功能所必需［10］。經(jīng)純化后，Apelin存在多種亞型，包括 Apelin－36，Apelin－31，Apelin－28，Apelin－19，Apelin－13，Apelin－12等，其中 Apelin－36和 Apelin－13較為常見(jiàn)，Apelin－36是內(nèi)源性Apelin的主要形式，而Apelin－13是一種短肽的形式，不同的肽段可能具有不同的生物學(xué)功能。

Apelin廣泛分布于機(jī)體各個(gè)組織，可作為自分泌或旁分泌物質(zhì)發(fā)揮生物學(xué)作用，提示其可能參與機(jī)體多種生理、病理過(guò)程的調(diào)節(jié)［11～13］。

2 Apelin的功能

2.1 降壓作用 在高血壓的發(fā)生機(jī)制中，最重要的是RAS。RAS可調(diào)節(jié)水鈉平衡、血管收縮張力，對(duì)高血壓的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。而在RAS中最重要的因子無(wú)疑是AngⅡ。Apelin是RAS剛發(fā)現(xiàn)的新成員，與AngⅡ具有同源性，也參與血壓的調(diào)控［14］。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO是血管舒張的主要因素之一，與高血壓的治療密切相關(guān)。Apelin的降壓機(jī)制主要是通過(guò)NOS／NO途徑，起到拮抗AngⅡ的升壓作用［15］，達(dá)到降壓的效果。Ishida等［16］也證實(shí)Apelin的擴(kuò)血管、降壓作用通過(guò)NO途徑。在高血壓大鼠中，Apelin／APJ系統(tǒng)水平增高表現(xiàn)為反向調(diào)節(jié)AngⅡ－A T1R信號(hào)途徑作用，導(dǎo)致AT1R表達(dá)降低和NO的滅活減少。AngⅡ能夠產(chǎn)生反應(yīng)氧族使磷脂酰肌醇3激酶（PI3 K）依賴的Akt／e NOS磷酸化受損，降低NO生成，導(dǎo)致有效的血管收縮。NO－AngⅡ的平衡是維持血管張力和血壓穩(wěn)定的關(guān)鍵，Apelin／APJ信號(hào)異常可能破壞兩者平衡將導(dǎo)致高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2.2 正性肌力作用 Apelin（特別是 Apelin－36）及受體APJ m RNA在心臟有高水平表達(dá)，對(duì)心臟有正性肌力作用［17］。高血壓病時(shí)，循環(huán)中RAS被激活，引起血管收縮、血壓升高，心肌細(xì)胞肥大，而局部心肌組織中RAS的過(guò)度激活通過(guò)促進(jìn)膠原沉積和纖維化，導(dǎo)致心肌重塑。兩腎一夾腎性高血壓大鼠血漿和左心室內(nèi)Apelin的濃度較正常組顯著升高［18］。Chen等［19］發(fā)現(xiàn)在心衰早期（NYH A 1，2級(jí)）的患者血漿中Apelin的水平升高，其中以NY H A 2級(jí)時(shí)升高最為明顯，而在心衰晚期（NY H A 3，4級(jí)）時(shí)則出現(xiàn)下降。Apelin具有擴(kuò)張血管和降低血壓的功能，可以減輕心臟的負(fù)荷，對(duì)抗高腎素、高AngⅡ引起的左心室肥厚效應(yīng)，改善心臟功能。Japp等［20］的研究證實(shí)Apelin不僅對(duì)慢性心臟病患者具有心臟保護(hù)作用，而且對(duì)急性損傷的心肌也具有保護(hù)性作用，因此認(rèn)為Apelin／APJ系統(tǒng)將來(lái)可能在心力衰竭的治療方面有一定的作用。

2.3 胰島素抵抗 目前發(fā)現(xiàn)，Apelin可由脂肪細(xì)胞分泌，是一種新的脂肪因子［21］。研究還表明，在體外培養(yǎng)未分化的前脂肪細(xì)胞能分泌Apelin。體外培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞中Apelin m RNA水平與已知Apelin高表達(dá)的組織如心、腎等接近。Wei等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，在分離的鼠脂肪細(xì)胞有Apelin和APJ的m RNA表達(dá)，且由3 T3－L1向脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程中Apelin m RNA表達(dá)逐漸升高。Heinomen等［23］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，肥胖患者的基礎(chǔ)血漿中Apelin水平明顯升高，而且與體質(zhì)量指數(shù)成明顯正相關(guān)，這表明Apelin與肥胖有顯著相關(guān)性。眾所周知，肥胖患者多伴有胰島素抵抗，因此推測(cè)Apelin的表達(dá)可能與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。胰島素抵抗是糖尿病的發(fā)病原因之一，從而可以認(rèn)為Apelin的表達(dá)與糖尿病有一定的關(guān)系。

2.4 利尿作用 研究已經(jīng)證實(shí)，Apelin在腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞中有明顯的表達(dá)，在上皮細(xì)胞中的表達(dá)較低［13］。其受體APJ在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、集合管等部位均有表達(dá)，在腎小球中表達(dá)最高，可見(jiàn)Apelin／APJ系統(tǒng)不僅能調(diào)節(jié)腎臟的血流量或腎小球的濾過(guò)率，還能調(diào)節(jié)腎小管的功能。Reaux等［24］采用原位雜交及免疫組化技術(shù)證實(shí)在大鼠視上核及室旁核存在含Apelin的神經(jīng)元，而且在合成加壓素（vasopressin，VP）的神經(jīng)元中也有 Apelin受體m RNA的表達(dá)，注射Apelin后該區(qū)VP釋放減少。據(jù)此得知Apelin可以抑制VP合成，抗利尿作用減弱，尿量增加。外周循環(huán)或腎內(nèi)的Apelin可作用于腎臟本身的APJ受體，起到利尿的作用，與VP共同調(diào)節(jié)腎臟的血流動(dòng)力學(xué)變化。

3 Apelin與疾病的關(guān)系

Apelin／APJ系統(tǒng)的異常不僅與高血壓等心血管疾病有關(guān)，而且在糖尿病，某些腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用。

3.1 高血壓 研究發(fā)現(xiàn)，Apelin可以通過(guò)拮抗AngⅡ的升壓作用降低血壓，其降壓機(jī)制主要是通過(guò)NO途徑。隨著AngⅡ濃度升高，血壓上升，Apelin濃度會(huì)相應(yīng)地升高，以拮抗AngⅡ的升壓作用；AngⅡ濃度降低，血壓下降，Apelin濃度也會(huì)相應(yīng)地降低。因此，可以認(rèn)為Apelin與高血壓存在相關(guān)性。Lee等［9］給大鼠靜脈注射 Apelin－13之后，出現(xiàn)了顯著的降低收縮壓和舒張壓的作用，說(shuō)明Apelin有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管、降低血壓作用。Zhang等［25］觀察到，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）心血管組織中Apelin及APJ受體的m RNA表達(dá)增加，使心臟、主動(dòng)脈及血漿中的Apelin濃度增加，并使血壓下降。從上述文獻(xiàn)報(bào)道，筆者得知Apelin具備擴(kuò)血管、改善NO生成以及降血壓的特性，其為以后治療高血壓提供了新的方向，對(duì)高血壓的防治也有積極的意義。

3.2 冠心病 Apelin在心血管中表達(dá)程度很高，可以調(diào)節(jié)心血管的收縮功能，對(duì)心臟也有正性肌力作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，Apelin／APJ系統(tǒng)與冠心病的關(guān)系很密切。動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病發(fā)生發(fā)展的主要因素。有研究報(bào)道，穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者，與正常組相比，Apelin水平降低［26，27］。行腎臟移植后合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者，其Apelin水平明顯下降，并且與內(nèi)皮功能損害和機(jī)體的炎癥反應(yīng)顯著相關(guān)［28］。有報(bào)道指出，Apelin通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的進(jìn)程從而抑制了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［29］。還有研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型心絞痛患者體內(nèi)Apelin水平下降，而且Apelin水平下降的程度與冠狀動(dòng)脈狹窄的程度有關(guān)［27］。可以看出，Apelin／APJ系統(tǒng)在冠心病的發(fā)生過(guò)程中有著非常重要的作用。

3.3 糖尿病 Apelin的表達(dá)可能與胰島素抵抗有關(guān)。糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要原因之一為胰島素抵抗，可以推斷Apelin與糖尿病可能存在著一定的關(guān)系。胰島素是維持體內(nèi)血糖濃度最主要的激素之一，胰島素分泌減少、胰島素敏感性降低等異常往往會(huì)導(dǎo)致糖尿病。肥胖患者血漿中Apelin與胰島素的水平都很高，提示胰島素可能調(diào)控Apelin的表達(dá)，并影響血液中Apelin的濃度［21］。Apelin不僅受到胰島素的調(diào)控，而且Apelin也很可能會(huì)影響胰島素的產(chǎn)生。Sorhede－Winzell等［30］在正常小鼠模型中發(fā)現(xiàn)小鼠胰島中存在APJ受體的m RNA；而在體外培養(yǎng)的小鼠胰島中發(fā)現(xiàn)，Apelin－36可以抑制高血糖刺激的胰島素分泌，但對(duì)正常血糖刺激的胰島素分泌卻無(wú)影響。這表明，Apelin與胰島素之間有著非常密切的關(guān)系。Apelin既參與了胰島素抵抗，又可以調(diào)節(jié)胰島素的分泌，這為糖尿病的治療提供了新的思路。

3.4 腎臟疾病 Apelin在腎臟組織中也有表達(dá)。2000年Hosoya等［31］利用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT－PCR）技術(shù)檢測(cè)到了Apelin受體在大鼠腎臟的表達(dá)，并證實(shí)其結(jié)構(gòu)在人類(lèi)和大鼠間具有高度的同源性，參與了腎臟濾過(guò)及維持體液平衡。Apelin／APJ在2型糖尿病小鼠及2型糖尿病患者腎臟組織中表達(dá)上調(diào)，上調(diào)表達(dá)的Apelin／APJ系統(tǒng)促進(jìn)腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管樣結(jié)構(gòu)并促進(jìn)2型糖尿病小鼠腎小球毛細(xì)血管增生，從而導(dǎo)致糖尿病腎病（DN）的發(fā)生發(fā)展［32］。可見(jiàn)，Apelin／APJ系統(tǒng)在DN的發(fā)病過(guò)程中起到了重要的作用。

綜上所述，Apelin是一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)肽，在高血壓、心臟疾病、糖尿病及腎臟疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都起著一定的作用。Apelin的發(fā)現(xiàn)為疾病的研究提供了新的方向，也為疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。但是，目前對(duì)Apelin的研究不是很全面，在疾病中的具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究及探索。

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