磺脲類藥物的作用機制

中國人民解放軍第305醫院內分泌科 王彤 祝開思

作為一類重要的口服降糖藥物，磺脲類藥物從開始被發現并應用于臨床到現在已有50多年的歷史，并以其確切的降糖效果在臨床工作中得以廣泛應用。目前磺脲類藥物共分為3代，第一代包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲和妥拉磺脲；第二代包括格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲(克糖利)等；格列美脲為第三代。本文擬就磺脲類藥物的具體作用機制進行深入探討。

胰內降糖機制

磺脲類藥物主要作用于胰島B細胞膜上的ATP敏感性鉀通道(KATP)，該通道是由調節亞基磺脲類受體(SUR)和通道形成亞基內向整流鉀通道(Kir)按1:1比例組成的異源性八聚體(SUR/Kir6.x)，通過促使該通道關閉促進胰島素釋放是磺脲類藥物的主要作用機制。磺脲類藥物以及葡萄糖(通過轉運、磷酸化、氧化代謝產生ATP)均可通過此機制刺激胰腺B細胞釋放胰島素[1,2]。因不同的磺脲類藥物與SUR受體結合的部位和親和力有所不同，其作用強度和作用時間也不同。現有研究表明，磺脲類藥物刺激胰島B細胞分泌胰島素的分子機制包括以下兩條途徑：①依賴KATP途徑：磺脲類藥物通過特異性結合于B細胞膜上的SUR受體，使K+通道關閉，細胞內K+外流受阻，細胞內K+升高，使細胞膜去極化，從而觸發L-型電壓依賴性Ca2+通道開放，細胞外Ca2+內流增加，胞漿內Ca2+濃度升高，促進內含胰島素原的囊泡和細胞膜結合及囊泡內容物外吐，從而完成了刺激胰島B細胞向外分泌胰島素的過程。這一過程可能由Ca2+/鈣調蛋白依賴的蛋白激酶(CaMK)介導。②不依賴KATP通道的途徑：近年來發現磺脲類藥物對胰島B細胞分泌作用并不僅僅局限于與B細胞膜上SUR結合的KATP途徑。有研究表明，用[3H]標記的格列美脲和用[3H]標記的格列本脲可與B細胞內胰島素分泌顆粒膜上的一種相對分子質量為65000的蛋白(gSUR)結合，使分泌顆粒內的pH值明顯降低，引起分泌顆粒的胞吐分泌，從而增加胰島B細胞的胰島素釋放量。通過對B細胞的電壓鉗研究還證實，磺脲類藥物可不通過關閉KATP而直接加強Ca2+依賴的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲類藥物具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用。Renstrom等[2]認為其分子機制如下：胰島素分泌顆粒膜上的V-型質子泵(V-H+-ATPase)負責將H+泵入分泌顆粒內使顆粒內環境酸化，同時顆粒膜上的ClC-3氯離子通道將Cl-轉運進入顆粒內以保持電中性，磺脲類藥物與胰島素分泌顆粒膜上的gSUR結合后，引起與之偶聯的ClC-3氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的V-H+-ATPase協同作用，分別將細胞漿中的Cl-和H+轉運入分泌顆粒內，使顆粒內的微環境極度酸化，從而引起胰島素儲存顆粒的胞吐作用增強，增加胰島素分泌。分泌顆粒內pH值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件。

胰外降糖機制

磺脲類藥物除對B細胞具有直接刺激作用外，還具有很多胰腺外作用。它可以增加脂肪細胞和胰島素的結合，放大胰島素的外周作用，同時可以減少肝糖輸出[3]。近年采用葡萄糖鉗夾技術研究發現，磺脲類藥物可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%)，但也有研究者認為，此作用可能繼發于葡萄糖毒性作用的改善。臨床試驗也發現，不同磺脲類藥物具有各自獨特的胰外作用途徑。

大量研究表明，格列美脲在離體培養的脂肪細胞和肌肉中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用[4]。其擬胰島素信號是通過依賴吞飲小泡(Caveolae)/不溶于去污劑的富含糖脂筏(Detergent-insoluble glycolipidenriched rafts，DIGs)介導的。其可能的分子模式[4-6]為：格列美脲以一種不可飽和的和時間依賴的方式直接插入脂肪細胞/肌細胞細胞膜上的Caveolae/DIGs區緊靠糖基磷脂酰肌醇(GPI)-脂質的部位，通過直接影響DIGs的結構/組成和(或)通過誘導糖基磷脂酰肌醇(GPI)-磷脂酶C(PLC)的激活，使GPI-脂質/蛋白從DIGs釋放，進而引起特異性的DIG/Caveolae成分的重新分布。結果，?；姆鞘荏w酪氨酸激酶(non-RTK)，如pp59Lyn(一種非受體酪氨酸激酶)，從Caveolin分離并遷移至細胞膜的非DIG區而被解除抑制。這些過程伴隨著Caveolin的酪氨酸磷酸化，進一步使pp59Lyn和Caveolin間的相互作用失去穩定或抑制它們重新結合。被活化non-RTK使胰島素受體底物(IRS)蛋白在特定的酪氨酸殘基磷酸化，進而發動代謝性的擬胰島素信號，通過磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)通路沿著IRS下游的胰島素信號級聯傳向脂質和糖原合成途徑及葡萄糖轉運(GLUT)4轉位裝置。格列美脲還可激活細胞內特異的蛋白磷酸化酶而促進葡萄糖轉運子(GLUT)4/1的轉位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，從而促進外周組織的葡萄糖利用[6]。

格列喹酮和格列吡嗪可與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-?)緊密結合，并部分激活PPAR-?受體，通過改變外周組織的胰島素抵抗來發揮降糖作用[7]。

磺脲類藥物與非磺脲類促泌劑降糖機制的區別

氯茴苯酸類(即格列奈類)為非磺脲類促泌劑，主要包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，其與磺脲類藥物一樣均通過與胰島B細胞膜上的SUR受體結合發揮促進胰島素分泌作用，但格列奈類與磺脲類藥物與受體的結合位點不同，且格列奈類不進入胰島B細胞內，不抑制細胞內蛋白質(如前胰島素原)合成，且不引起胰島素的直接胞泌作用。與磺脲類相比，格列奈類具有“快開-速閉”的作用特點，與SUR結合、解離的速度均較迅速，因此起效迅速，持續作用時間短，又稱為“餐時血糖調節劑”。此外，格列奈類對胰島B細胞膜上的SUR選擇性較高，而對心血管平滑肌上的SUR親和性相對較低。

磺脲類藥物的其他胰外作用機制

不同組織的KATP具有不同的SUR亞單位。胰島B細胞的KATP由Kir6.2與SUR1組成，心肌的KATP由Kir6.2與SUR2A組成，血管平滑肌的KATP由Kir6.2與SUR2B組成。磺脲類藥物不僅作用于胰腺KATP，也可同時作用于心肌KATP。當磺脲類藥物與心肌Kir6.2/SUR2A受體結合時，使KATP通道關閉，影響了心肌的缺血預適應機制，不利于缺血時心臟的自我保護[8]。在生理情況下，由于心肌細胞內ATP水平很高，KATP通道保持關閉。當心肌缺血時，細胞內的ATP水平下降，導致KATP通道開放，加快心肌細胞的復極化，減少Ca2+內流，也可以增加Na+與Ca2+交換而增加Ca2+的排出，從而減輕Ca2+超負荷對心肌造成的損害，保護心肌細胞，這個過程稱為心肌的缺血預適應機制。不同的磺脲類藥物對SUR的親和力各不相同。格列本脲與胰島B細胞和心肌的KATP通道都有很高的親和力，且不易與受體解離；甲苯磺丁脲和格列齊特對胰腺的Kir6.2/SUR1受體親和力高，而對心肌的Kir6.2/SUR2A受體親和力低，并且此類藥物與受體的結合快速可逆；格列美脲對SUR受體的選擇性也很高[9]。對于有缺血性心臟病的2型糖尿病患者，應盡量選用對胰島B細胞的KATP通道有高度選擇性的磺脲類藥物。

磺脲類藥物中的格列齊特，由于具有獨特的氨基氮雜雙環辛烷結構，具有清除自由基的能力，從而減少了氧化應激反應，因此除降糖作用外，還可以減少血小板的反應，刺激血管內皮前列環素的合成，增加纖溶作用，改善血管內皮功能[10,11]。

磺脲類藥物對胰島B細胞凋亡的影響

多項基礎和臨床研究認為，第一代和第二代磺脲類藥物對胰島B細胞有誘導凋亡增加的作用，其主要機制是K+通道關閉后Ca2+內流的超負荷和胰島B細胞活化后產生的大量自由基損傷，但目前仍存爭議[12,13]。部分基礎和臨床實驗顯示，新型磺脲類藥物格列美脲具有較為獨特的一面，它與胰島B細胞結合力較弱，解離較快，能夠在脂肪細胞中激活PPAR-?，改善胰島素抵抗。但是格列美脲對胰島B細胞凋亡是否確實有保護作用還缺乏直接的實驗證據[14,15]。

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