DPP-4抑制劑延緩2型糖尿病的前景展望

2型糖尿病是一種進展性疾病，其發病經歷正常糖耐量→糖調節受損→2型糖尿病，發病的中心環節是胰島素抵抗和胰島B細胞功能缺陷。胰島素抵抗貫穿在2型糖尿病發生、發展的始終，B細胞功能缺陷是其發病的必要條件。多數傳統降糖藥在逆轉2型糖尿病的進程，長期維持血糖的平穩控制以及延緩B細胞功能進行性下降等方面作用不理想。

B細胞功能受損在2型糖尿病發病早期、出現空腹血糖異常前就已存在，表現為胰島素分泌第一時相受損，第二時相分泌代償性增加。逐漸進入失代償期后，胰島素分泌不足，糖耐量異常進一步發展為2型糖尿病。此時胰島B細胞功能只及原來的50％，其后B細胞功能逐漸衰竭至喪失，血糖控制越來越差，慢性血管并發癥的發生逐年增多。在糖尿病早期，B細胞功能損害是部分可逆的，但晚期B細胞衰退發展到功能喪失是不可逆的，主要是由于胰島數量減少、胰島被大量淀粉樣沉積占據，每個胰島中B細胞數量減少，使B細胞總量減少所致。其可能的原因是：早期存在的胰島素抵抗和胰島B細胞功能異常受遺傳因素的影響，而后出現的B細胞功能進行性下降則與B細胞耗竭、胰島淀粉樣沉積及B細胞凋亡增加有關，慢性高血糖及血脂異常所致的糖毒性和脂毒性在其中起了主要的作用。

降糖達標與B細胞保護

正是由于單藥持續降糖效果不佳，早期聯合治療成為了目前糖尿病治療的優選策略，正如UKPDS研究所示，需接受聯合治療的患者比例在診斷糖尿病后3年達45％，診斷后9年則高達75％。但是，隨著患者病程延長，聯合治療似乎也難以逆轉長期降糖效果不佳的趨勢，仍需根據病情進展不斷調整方案。《中國2型糖尿病治療指南》推薦，對于超重或肥胖的患者，經生活方式干預加二甲雙胍治療3個月后仍不能降糖達標時，可加用一種或多種口服降糖藥物，對于非超重患者，則可在調整生活方式基礎上直接使用一種或多種口服降糖藥。在以上聯合口服降糖藥治療仍不能達標時，加用胰島素。

逆轉糖尿病進展，保護B細胞是關鍵。多項研究已證實，B細胞功能的衰減在患者被診斷為2型糖尿病前就已經開始，在診斷后即使經過治療，仍會持續降低。如UKPDS研究所示，B細胞功能的進行性衰減從診斷前12年就已經開始，當患者被診斷為2型糖尿病時，其B細胞功能已喪失約50％。由此可見，B細胞功能的進行性衰減是現有治療均無法長期穩定控制血糖的關鍵因素，如何改善B細胞功能則成為人們面對血糖無法長期控制這一挑戰的重要應對思路。但是，如前所述，現有的治療方式強調血糖控制效果，并未直接影響其病理生理基礎，通過改善B細胞功能來延緩疾病進展。因此，人們一直在尋找新的可對B細胞功能有直接保護作用的治療途徑。

胰島素抵抗與分泌不足同時改善

無論采取何種降糖策略，長期穩定降糖達標仍是2型糖尿病治療目標。但是，縱觀現有糖尿病治療藥物，單藥治療均難以長期降糖達標，聯合治療也需不斷調整方案。B細胞功能衰減和胰島素抵抗是2型糖尿病發病機制中的兩個關鍵環節。同時針對這兩方面的治療是長期降糖達標的關鍵。

胰島素抵抗是由于組織的胰島素受體減少或受體對胰島素的敏感性降低，導致血糖利用減少，血糖升高；機體為控制血糖正常，胰島的B細胞往往代償性分泌更多的胰島素，這樣就增加了胰島B細胞的負擔。一旦造成胰島B細胞受損，代償性分泌胰島素的能力下降，就會出現糖耐量低減，進而形成2型糖尿病。高胰島素血癥是胰島素抵抗的一個重要標志，但是并非所有胰島素抵抗都表現為高胰島素血癥。在糖耐量低減期一般多伴有高胰島素血癥，以后隨著糖耐量低減程度加重，出現血漿胰島素水平降低。胰島素抵抗不但是2型糖尿病的重要病理基礎，同時還與相關的并發癥有密切關系。流行病學研究顯示：2型糖尿病患者中75％死于大血管病變。近幾年，人們在治療糖尿病的觀念上已經發生了巨大改變，由原來單純控制血糖的觀點轉向了以防治心、腦血管事件為中心的對多危險因素綜合防治的策略上來。

各種傳統口服降糖藥物對胰島功能或胰島素抵抗的作用各有不同。臨床使用最久的胰島素促泌劑磺脲類藥物及非胰島素促泌劑格列奈類藥物可以在短期內直接提高B細胞分泌胰島素的能力，有效降低血糖；二甲雙胍可以降低肝臟葡萄糖輸出，改善外周胰島素抵抗，在IGT患者中可延緩糖尿病的發生，尤其適用于肥胖的2型糖尿病患者；噻唑烷二酮類藥物可增加外周胰島素敏感性，減輕B細胞負荷并直接增加B細胞數量。但是，任何一種單藥治療都無法遏制B細胞功能隨病情進展的衰竭。

因此，包含針對胰島素抵抗和胰島素分泌不足的全面改善的治療策略才是延緩2型糖尿病進展的最有效的治療策略。

DPP-4抑制劑：發現-臨床應用-前景展望

基于全面延緩或阻止2型糖尿病進展的治療理念，以腸促胰素為基礎的全新機制的藥物成為選擇之一。

從DPP-4發現到DPP-4抑制劑應用于臨床歷經50余年。1902年對胰島素起作用的因子在腸道被發現有，1932年首次將其定義為腸促胰島素，1966年首次對DPP-4進行描述，1986年發現在2型糖尿病患者中DPP-4是下降的，1995年發現了DPP-4具有降低血糖的作用。最早考查DPP-4抑制劑的臨床效果的研究是由Ahren和他的同事完成的，臨床試驗中93名2型糖尿病患者每天口服2～3次NVPDPP728（早期DPP-4抑制劑），連續服用4周，結果其用餐時血糖的波動值有所降低，并且HbA1c水平下降了0.6 ％。

腸促胰素在進食刺激下由腸道細胞分泌，可以增加胰島A和B細胞的葡萄糖敏感性，改善血糖水平。兩種主要的腸促胰素——胰高糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）使進食刺激的胰島素分泌增強，在葡萄糖穩態中發揮關鍵作用。2型糖尿病患者的腸促胰素作用通常受損，DPP-4抑制劑和GLP-1類似物分別通過提高內源性腸促胰素和補充外源性腸促胰素類似物而降低升高的血糖。腸促胰素通過其全新的機制，在降低血糖的同時，發揮維持胰島B細胞數量和保護胰島功能的潛力，持久改善血糖控制。

GLP-1通過葡萄糖依賴性方式刺激胰島B細胞釋放胰島素，同時抑制胰島A細胞釋放胰高血糖素，從而使血糖降低，對胰島素與胰高血糖素分泌之間的平衡具有重要的作用；當血糖降低時，其促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效應逐漸減弱，從而避免低血糖的發生。因此，DPP-4抑制劑具有B細胞保護和改善胰島素敏感性的作用，以及針對A細胞的全面的降糖機制使之成為挽救目前臨床降糖困境的一支新軍。

西格列汀是第一個被批準應用于臨床的DPP-4抑制劑，也是一個高度選擇性的DPP-4抑制劑，它通過抑制DPP-4活性而減少GLP-1和GIP在體內的快速失活，可延長內源性GLP-1活性達24h，以此發揮有益的生物學效應。之后，沙格列汀、維格列汀相繼問世。

一項在中國、印度及韓國的530例2型糖尿病患者中進行的研究，比較西格列汀單藥和安慰劑治療18周的療效。結果顯示：與安慰劑相比，西格列汀每天100mg，可使受試者的空腹血糖（FPG）平均降低1.7mmol/L（P＜0.001），將餐后2h血糖平均降低3.1mmol/L （P＜0.001），HbA1c降低1.0％（P＜0.001）。

在另一項隨機雙盲對照研究中，有1050例2型糖尿病初始用藥的患者，隨機進入西格列汀100mg組或二甲雙胍（劑量最大到2000mg）組，共治療24周。結果顯示：西格列汀組HbA1c達標率為69％，二甲雙胍組達標率為79％，兩者差異沒有達到統計學顯著意義水平。然而，一項為期兩年的觀察西格列汀單藥或聯合二甲雙胍治療效果的研究發現，西格列汀與二甲雙胍聯合治療能夠很好地兼顧空腹和餐后血糖的全面有效控制。

針對二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，國際上進行了一項隨機雙盲、對照研究。該研究將879例使用二甲雙胍治療18周后血糖控制不佳的患者分為西格列汀（100mg qd）+二甲雙胍組（443例）和格列美脲（起始劑量1mg/d，可調整至最大劑量6mg/d），共治療30周。結果顯示，格列美脲+二甲雙胍組與西格列汀+二甲雙胍組療效相近，HbA1c分別下降了0.54％和0.47％。然而，格列美脲+二甲雙胍組低血糖發生率為22％，西格列汀+二甲雙胍組低血糖發生率只有7％；格列美脲+二甲雙胍組治療以后體重增加（+1.2kg），而西格列汀+二甲雙胍組體重有輕微的降低（-0.8kg），兩組間相差2kg。

一項為其52周的3期國際多中心、隨機、雙盲研究，以經二甲雙胍≥1500mg/d單藥治療無法有效控制血糖（HbA1c＞6.5％但≤10.0％）的2型糖尿病成年患者為研究對象，目的是通過非劣效性試驗評估沙格列汀5mg聯合二甲雙胍或格列吡嗪5～10mg/d聯合二甲雙胍治療的療效與安全性，二甲雙胍的劑量為1500～2500mg/d。患者入組時平均基線HbA1c為7.5％，沙格列汀聯合二甲雙胍與格列吡嗪聯合二甲雙胍使用52周時HbA1c的變化無統計學差異（-0.74％ vs -0.80％，95％CI：-0.05～0.16）；沙格列汀聯合二甲雙胍組低血糖事件發生率顯著低于格列吡嗪聯合二甲雙胍組（發生≥1次低血糖事件的患者比例，3.0％ vs 36.3％，P＜0.0001），且沙格列汀不增加體重（-1.1kg vs 1.1kg，P＜0.0001）[1]。對8項2期和3期研究（n=4607）的合并分析顯示，沙格列汀不增加主要心血管事件，低血糖的發生率與安慰劑相似[2]。

綜上所述，隨著對糖尿病病理生理機制和腸促胰素生理作用研究的深入，DPP-4抑制劑作為一種基于以腸促胰素作用為基礎的治療藥物，其針對胰島素抵抗和B細胞保護的全新的作用機制可延緩甚至部分逆轉2型糖尿病的自然病程，針對A細胞的適時抑制又可增加血糖調控的安全性，另外在心血管保護方面的可能帶來的保護作用可使患者獲益更大，這些都為目前2型糖尿病的治療帶來新的希望。

[1] Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al.Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone：a 52-week randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract, 2010, 64（12）：1619-1631.doi：10.1111/j.1742-1241.2010.02510.x.

[2] Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, et al.A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes.Postgrad Med, 2010, 122（3）：16-27.doi：10.3810/pgm.2010.05.2138.