胰島β細胞功能衰竭在2型糖尿病發病機理中的作用及降糖藥物的選擇

陸祖謙，丁 維

中國人民解放軍第306醫院內分泌科暨全軍糖尿病診治中心，北京 100101

2型糖尿病為人類歷史上最廣泛流行的疾病之一，并將成為21世紀威脅人類健康最主要的危險因素[1-2]。2型糖尿病已成為繼心血管疾病及腫瘤之后的第三大疾病，2型糖尿病及其慢性合并癥的致死及致殘率已經成為世界面臨的難題[3-5]。隨著中國經濟的高速發展，超重及肥胖人群的增加，2型糖尿病的患病率正在逐年增多。最新資料顯示，目前在中國成年人中，糖尿病的患病率達到9.7%[6]，消耗大量的醫療資源。2型糖尿病是由于胰島素分泌相對不足和/或胰島素抵抗致慢性血糖增高從而引起組織、器官功能紊亂及其結構異常的一組代謝性疾病。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）資料證實[7-8]，在2型糖尿病的自然病程中，無論采取何種治療措施，胰島β細胞功能都將進行性減低。因此，在2型糖尿病患者中，如何合理應用降糖藥物以減緩胰島β細胞功能衰退成為臨床研究的重要課題。

1 2型糖尿病胰島β細胞功能減低

UKPDS證實[7-8]，確診2型糖尿病時胰島β細胞功能大約僅為正常的50%，而與胰島素抵抗程度無關。Holman等的研究資料顯示[9]，可能早在診斷2型糖尿病的10～12年之前，就已經存在胰島β細胞功能的減低，當胰島β細胞功能不能代償性分泌胰島素來維持正常血糖水平時，隨即出現空腹高血糖，則提示胰島β細胞功能進一步減低[10]。UKPDS研究[11]還顯示了維持合理的胰島β細胞分泌功能需要聯合治療的重要性；磺脲類單藥治療6年后，62%的患者胰島β細胞功能僅為正常的27%，需要增加其他類的藥物以達到血糖的良好控制；僅28%的患者其胰島β細胞功能可達正常功能的55%。Butler等[12]對124例肥胖的空腹血糖受損、肥胖的2型糖尿病、肥胖的非糖尿病、體型偏瘦的2型糖尿病以及體型偏瘦的非糖尿病患者的尸檢資料進行分析，結果顯示40%的空腹血糖受損患者和60%的2型糖尿病患者存在顯著的胰島β細胞塊減少。

根據目前的研究資料[13]，胰島β細胞分泌功能異常是原發性的缺陷，它不能代償性分泌更多胰島素以克服胰島素抵抗，所以2型糖尿病患者的胰島素分泌缺陷包括胰島素缺乏與胰島素分泌的動力學異常，以及葡萄糖刺激-分泌偶聯受損。

在2型糖尿病患者中，相對于高血糖而言，存在著相對的胰島素缺乏，由于通常測定的是免疫反應胰島素，所以在2型糖尿病的早期階段測定的胰島素水平正常甚至增高。然而該胰島素水平卻不能達到良好的血糖控制，提示存在胰島素缺乏。通常在臨床實踐中測定的胰島素包括胰島素原和具有生物活性的胰島素，而胰島素原是胰島素的前體，無生物活性。既往的基礎與臨床研究結果顯示[14]，在2型糖尿病患者中，空腹狀態下胰島素原與生物活性胰島素的比例增加，提示胰島素原轉化為生物活性胰島素降低，表明存在胰島β細胞功能的異常。

在2型糖尿病和糖耐量低減（IGT）患者中，第一時相胰島素分泌相對缺陷，而第二時相胰島素分泌降低，葡萄糖負荷后或進食混合餐后胰島素分泌延遲，隨之出現餐后高血糖，如在IGT患者中，雖然空腹血糖正常，但是餐后血糖增高[15]。在2型糖尿病患者中，葡萄糖介導的胰島素分泌受損，但是非葡萄糖介導的胰島素分泌正常如精氨酸刺激的胰島素分泌。在正常情況下，胰島素分泌呈現脈沖式分泌，其周期為5～10 min。2型糖尿病患者胰島素脈沖式分泌受損，包括晝間脈沖分泌減少、超日脈沖分泌受損、脈沖分泌的合拍性降低以及快速脈沖分泌降低[16]。O’Rahilly等[17]的研究顯示，在 2 型糖尿病患者的一級親屬中存在胰島素脈沖式分泌的缺陷。Ritzel等[18]的一項研究證實，2型糖尿病與IGT患者胰島素脈沖式分泌受損相同。

糖尿病動物實驗的結果顯示[19]，胰島β細胞塊的減少是2型糖尿病胰島素分泌降低的最主要因素。胰島β細胞的平衡受到通過干細胞途徑而新生細胞與通過細胞凋亡途徑的細胞死亡來實現調控，許多因素可調節該動態平衡。所以，胰島β細胞增生降低和/或凋亡增加均可導致胰島β細胞塊的減少。2型糖尿病的動物模型Zucker糖尿病大鼠的胰島β細胞不但數量減少而且其功能降低[19]。

Butler等[12]分析了124例2型糖尿病患者的胰島β細胞數量和質量，細胞凋亡的頻率以及新生胰島，其結果顯示，63%的肥胖糖尿病患者存在著明顯的胰島β細胞體積減少；而41%的偏瘦糖尿病患者存在顯著的胰島β細胞體積減少。

因此，在2型糖尿病患者中，不論采取何種治療方式，胰島β細胞功能均將進行性下降。在診斷2型糖尿病時，不論胰島素抵抗的程度如何，胰島β細胞功能僅為正常的50%。在2型糖尿病及IGT患者中，胰島β細胞功能下降而不能代償性分泌更多胰島素來維持正常血糖水平。根據目前的研究資料，胰島β細胞功能受損是2型糖尿病的原發性缺陷。胰島β細胞數量和質量的降低是由于胰島β細胞凋亡所致。不論胰島β細胞數量的下降與其分泌功能的降低在胰島β細胞功能降低中的相對作用如何，可能后者的作用更重要。

2 影響胰島β細胞功能及其細胞塊進行性減低的因素

2.1 葡萄糖毒性作用

葡萄糖是調節胰島素分泌的最主要的生理因子。在人體中將葡萄糖濃度從5.6 mmol·L-1逐漸增加至11.2 mmol·L-1或以上時，可引起胰島β細胞的凋亡[20]。胰島β細胞的糖毒性是胰島β細胞長期暴露于超生理劑量的葡萄糖所致的非生理性的不可逆的胰島β細胞損害，常伴有因胰島素基因表達減少而引起的胰島素合成和分泌的降低。值得關注的是，在2型糖尿病的早期，一過性的餐后高血糖對胰島β細胞具有毒性作用。

葡萄糖對胰島β細胞的毒性作用具有相對特異性，而它對其他的非胰島細胞和外分泌細胞不具有特異性，因為胰島β細胞對葡萄糖的變化非常敏感[21]。如果葡萄糖波動持續時間短暫且屬于生理范圍內的變化如進餐后，則它引起胰島素的分泌；如果葡萄糖波動較大且持續時間較長，則它成為一個凋亡前信號，引起胰島β細胞凋亡。胰島素合成增多可誘導內質網應激，不但引起胰島素分泌的增多且可增加胰島素原的合成以補充胰島β細胞中胰島素的儲存。胰島素原合成增高可增加通過胰島β細胞內質網的蛋白流量。長期慢性高血糖也可引起胞質中Ca2+的持續增加，而后者是前凋亡因子，可引起細胞凋亡[22]。因為胰島β細胞中抗氧化酶及其活性較低，所以慢性高血糖可誘導活性氧（ROS）的產生，從而導致慢性氧化應激。而ROS特別是羥自由基可干擾胰腺和十二指腸同源盒基因（PDX-1）mRNA的表達，PDX-1是調節胰島素基因表達和葡萄糖誘導的胰島素分泌的主要轉錄因子，此外它還是胰島β細胞生存的重要調節因子。ROS的產生最終將激活氧化應激誘導途徑，從而調控細胞生命周期。

2.2 脂毒性作用

2型糖尿病患者常伴血脂紊亂，表現為游離脂肪酸（FFA）增高和脂蛋白的改變。在正常人群中，FFA可通過增加胰島素分泌來誘導胰島素抵抗，然而在糖尿病易感患者中，持續性FFA增高可促進胰島β細胞功能衰竭，即脂毒性作用[23-24]。

飽和與不飽和脂肪酸對胰島β細胞的毒性作用存在明顯的差別。飽和脂肪酸，如軟脂酸對人胰島β細胞具有較強的毒性作用，可誘導胰島β細胞凋亡，降低胰島β細胞增生，從而損害胰島β細胞功能。而多不飽和脂肪酸，如花生四烯酸可拮抗飽和脂肪酸和葡萄糖誘導的胰島β細胞毒性作用，增加胰島β細胞增生。軟脂酸的毒性作用是通過神經酰胺-線粒體細胞凋亡途徑，而多不飽和脂肪酸通過誘導線粒體生成Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2）來發揮其拮抗飽和脂肪酸誘導的胰島β細胞毒性作用[25]。

不同的脂蛋白對胰島β細胞的毒性作用也存在著顯著的差別。純化的人極低和低密度脂蛋白均降低胰島β細胞內胰島素mRNA水平和細胞凋亡的作用，因而具有致凋亡作用；而高密度脂蛋白具有拮抗極低和低密度脂蛋白的致凋亡作用。高密度脂蛋白的保護作用是通過抑制半胱天冬酶-3（Caspase-3）裂解和激活Akt/蛋白激酶B，而脂蛋白致凋亡作用是通過c-Jun氨基端激酶（又稱之為應激激活的蛋白激酶）[26]。上述結果提示，脂蛋白紊亂可加速胰島β細胞凋亡的發生與發展。

胰島β細胞長期暴露于高濃度脂肪酸中，可引起脂毒性，而脂毒性通過丙二酰輔酶A或長鏈脂肪酰輔酶A損害胰島β細胞，從而導致胰島β細胞功能異常[27]。脂肪酸增高可引起丙二酰輔酶A的前體檸檬酸的積聚，后者抑制肉毒堿脂酰轉移酶-1的活性，阻止其氧化產能的過程，最終使細胞內長鏈脂肪酰輔酶A增高。目前尚不清楚長鏈脂肪酰輔酶A是直接作用于胰島β細胞，抑或通過活性分子如二酰甘油或磷脂直接作用于蛋白激酶C亞型來發揮其對胰島β細胞的損害作用。此外，胰島β細胞暴露于軟脂酸中可誘導ROS的合成，從而損害胰島β細胞。

2.3 促炎癥性細胞因子與瘦素

在2型糖尿病患者中，炎癥性細胞因子不但影響胰島素敏感組織和血管壁，而且也作用于胰島β細胞[28]。脂肪細胞因子具有自分泌或旁分泌的作用，但是有些進入血液循環而具有內分泌的作用，例如脂肪細胞合成與分泌瘦素、TNF-α、IL-6以及IL-1，肥胖患者中這些因子增多，從而引起胰島素抵抗[29]。因為瘦素的結構與其他細胞因子相同且具有受體介導的信號轉導作用，所以瘦素可作為一種促炎癥性細胞因子。在嚙齒類動物的胰島β細胞中，瘦素可誘導胰島β細胞增生，從而保護胰島β細胞免遭FFA誘導的細胞凋亡；相反，當人胰島β細胞與瘦素共同孵育時，可通過增加IL-1分泌和減少IL-1受體拮抗劑而引起胰島β細胞凋亡[30]。TNF-α和IL-6也可調節胰島β細胞的生存[31]。

高濃度葡萄糖可誘導胰島β細胞合成與分泌IL-1β，從而導致胰島β細胞的凋亡。慢性高血糖也可增加胰島β細胞內的ROS合成。IL-1β和ROS激活NF-κB的轉錄，而后者對炎癥反應過程具有重要的調節作用。

在2型糖尿病患者中，巨噬細胞和內皮細胞合成與分泌IL-1、IL-6及TNF-α增多，并作用于胰島β細胞，損害胰島素分泌功能或者激活機體的天然免疫系統。除此之外，這些細胞因子也可刺激肝臟合成C反應蛋白（CRP）、觸球蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶激活抑制劑以及血清淀粉蛋白A。

脂肪細胞功能異常或巨噬細胞在脂肪組織中的浸潤，脂肪細胞分泌促炎癥性細胞因子如TNF-α、IL-6以及IL-1。肥胖患者中這些細胞因子合成與分泌增多，從而引起胰島素抵抗。高血糖時通過增加IL-1β、Fos以及其他的免疫分子來誘發炎癥過程。此外，機體天然免疫系統的免疫反應以及自身免疫反應均參與2型糖尿病患者的胰島β細胞炎癥反應過程。

2.4 胰島細胞淀粉樣蛋白沉積

胰島β細胞淀粉樣蛋白沉積對其毒性作用尚存在爭議。胰島β細胞的淀粉樣蛋白主要是胰淀粉樣多肽，又稱之為胰淀素（Amylin）。90%的2型糖尿病患者的胰島β細胞存在胰淀素，而10%～13%的正常人群也存在胰淀素。它是胰島β細胞分泌的自然產物，與胰島素一起分泌[32]。有研究顯示[33]，它對胰島β細胞具有毒性作用，從而減少胰島β細胞塊；也可降低胰島素分泌。許多2型糖尿病患者存在胰島β細胞淀粉樣蛋白沉積損害，淀粉樣蛋白沉積水平與2型糖尿病病程和嚴重程度相關。Butler等[34]的研究結果顯示，它對胰島β細胞具有致凋亡作用。長期的持續性的胰島素分泌增加可導致胰島β細胞內質網應激，進而引起蛋白的異常折疊[35]。

3 合理選擇降糖藥物以保護β細胞功能

3.1 胰島素

早期強化治療使代謝控制達標，在預防胰島β細胞功能進行性減低和破壞過程中具有重要的作用。許多研究結果顯示，在2型糖尿病患者中，使血糖控制在正常范圍可改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗。Ryan等[36]的一項臨床研究證實，在16例平均空腹血糖為239 mg·dL-1的新診斷的2型糖尿病患者中，四次胰島素強化治療2～3周，在隨訪的第1年時，7例患者僅需要飲食控制即可獲得良好的血糖水平；而8例僅需口服降糖藥物可使血糖控制達標；1例需要使用胰島素來控制血糖達標。另一項臨床研究顯示[37]，持續性皮下注射胰島素（CSII）可改善胰島β細胞功能，恢復第1時相胰島素分泌。因此，在新診斷的2型糖尿病患者中，早期積極應用胰島素可改善胰島β細胞功能，降低胰島素抵抗，預防葡萄糖和脂肪酸誘導的胰島β細胞凋亡。

3.2 噻唑烷二酮

噻唑烷二酮（TZDs）是過氧化物酶體增殖物激活受體，它調節參與脂肪和葡萄糖代謝途徑的基因轉錄，主要分布于脂肪組織，也分布于胰島β細胞。動物實驗資料顯示[38]，在肥胖的 ZDF（Zucker Diabetic Fatty）大鼠的胰島β細胞中，TZDs可降低β細胞的凋亡，維持β細胞的新生，阻止胰島淀粉樣蛋白的沉積。人胰島的資料表明，吡格列酮通過阻斷NF-κb激活而保護IL-6和高糖誘導的β細胞凋亡和功能受損。胰島淀粉樣多肽（IAPP）可誘導β細胞凋亡，而羅格列酮能具有預防IAPP誘導β細胞凋亡的作用。

TZDs通過改善胰島素敏感性的間接作用和通過激活胰島內過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）的直接作用來發揮著對胰島β細胞的保護作用。因TZDs具有體重增加和水鈉潴留，因此心功能不全患者慎用。目前的共識是，對NYHA（紐約心臟功能分級）心功能分級為I和Ⅱ級的心力衰竭患者，在嚴密的監測下仍可慎用TZDs類藥物；而對Ⅲ和Ⅳ級患者禁用TZDs類藥物。TZDs類藥物可導致老年女性糖尿病患者的骨質丟失，而對男性患者的影響較小，因此在應用該類藥物前應該評估患者的骨量狀態。

TZDs藥物是能夠顯著改善胰島素敏感性的新型口服降糖藥物，該類藥物既能保護胰島β細胞功能，又能保護心血管，起到抗炎等作用，因此該類藥物在臨床上得到大量應用。但是該類藥物也存在一定不良反應。在選擇TZDs藥物之前，應充分了解患者心血管方面的情況，從而對適合應用該類藥物的患者進行遴選，可提高該類藥物治療所獲得的益處，避免其不良反應。

3.3 胰高糖素樣肽-1類似物

胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰島激素，主要由位于回腸的L細胞合成并分泌。GLP-1的生理作用如下[39-40]:在胰腺，它以葡萄糖依賴性方式增加胰島素分泌而抑制胰高糖素分泌，增加胰島素的合成，促進胰島β細胞的再生和修復，減少胰島β細胞的凋亡；在胃腸道，它抑制五肽胃泌素和進食誘導的胃酸分泌，通過減慢營養物質從胃到小腸的轉運而減慢胃排空，減慢胃腸蠕動，從而降低餐后血糖；在肝臟，GLP-1增加肝細胞合成糖原，抑制肝臟葡萄糖的生成；在脂肪及肌肉，GLP-1促進脂肪細胞和肌細胞攝取葡萄糖；在中樞神經系統，GLP-1增加飽腹感，抑制攝食，從而降低能量的攝入，減輕體重；在心臟，GLP-1具有改善血管內皮細胞功能，增強心肌收縮力，增加心肌細胞對胰島素的敏感性，促進心肌細胞對葡萄糖的攝取，減少心肌缺血后再灌注損傷，因此它具有心臟保護和增強心臟功能的作用。

正常人在進餐后，刺激腸促胰素分泌，進而引起胰島素的分泌，以維持血糖穩態。而在2型糖尿病患者中，GLP-1分泌水平受損，導致腸促胰素水平降低，從而使餐后胰島素釋放延遲和/或減少，出現高血糖[41]。靜脈滴注GLP-1可增加第1和第2時相胰島素的分泌，而抑制胰高糖素的分泌。天然GLP-1 分子的半衰期（T1/2）為 1～2 min，它可被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解而失去活性，該酶廣泛存在于機體組織中。GLP-1受體激動劑類似物與GLP-1受體結合后不能被DPP-4酶識別而降解，從而延長了GLP-1的作用，已上市的該類藥物有艾塞那肽（Exenatide）和利拉魯肽（Liraglutide）兩種，它們可與磺脲類藥物、雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制劑聯合應用。GLP-1的不良反應主要有胃腸道如惡心、嘔吐、腹瀉，增加急性胰腺炎發生的可能性。

3.4 DPP-4抑制劑

天然GLP-1分子的半衰期較短，不能作為藥物應用于臨床治療2型糖尿病，因它可被DPP-4迅速降解而失去活性，該酶廣泛存在于機體組織中。直接抑制DPP-4的藥物，可減少GLP-1與其受體結合后的降解而延長其作用時間，該類藥物稱之為DPP-4抑制劑，已上市的該類藥物有西格列汀（Sitagliptin）、 沙格列汀（Saxagliptin）和維格列汀（Vitagliptin）三種。DPP-4抑制劑不增加體重。DPP-4抑制劑可與磺脲類、雙胍類及噻唑烷二酮類藥物聯合應用。

DPP-4抑制劑有良好的耐受性，嚴重不良反應少見。主要包括增加上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻竇炎、泌尿道感染及罕見的過敏反應等，但均程度輕微。DPP-4抑制劑為一種多效酶，它不僅能穩定GLP-1，而且能延長神經肽Y和P物質等激素的作用，因而具有引起如神經源性炎癥、升高血壓、免疫反應等潛在不良反應的可能性。在抑制DPP-4的同時，也可抑制其他絲氨酸蛋白酶類，如成纖維細胞活化蛋白、DPP-VIII酶、DPP-IX酶等，其中DPPVIII酶和DPP-IX酶被抑制后會出現如血小板減少、貧血、脾大和多器官病理改變等毒性反應,而高選擇性的DPP-4抑制劑不會出現上述不良反應。藥理學資料顯示，DPP-4抑制劑具有增加腫瘤、肌肉及神經障礙發生率的潛在可能性，這需要較長時間的臨床觀察研究。此外，DPP-4抑制劑可增加胰腺炎的風險。

4 總 結

在2型糖尿病患者中，胰島β細胞功能與細胞數量及質量均呈現進行性減低。在診斷2型糖尿病時，胰島β細胞功能大約僅有50%；而胰島β細胞數量大約僅有正常的60%。β細胞數量的減少與其細胞凋亡加速有關。影響胰島β細胞功能進行性減低的因素包括葡萄糖毒性作用、脂毒性作用、促炎癥細胞因子與瘦素以及胰淀粉樣蛋白沉積。應用胰島素、噻唑烷二酮、胰高糖素樣肽-1類似物及DPP-4酶抑制劑，特別是后兩種藥物可以減慢β細胞功能衰竭的速度和程度。

[1]Zimmet P,Shaw J,Alberti KGMM,et al.Preventing Type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world∶a realistic view[J].Diab Med,2003,20∶693-702.

[2]Wild S,Roglic G,Green A,et al.Global prevalence of diabetes∶estimates for the year 2000 and projections for 2030[J].Diabetes Care,2004,27(5)∶1047-53.

[3]Zimmet PZ,Alberti KG.Introduction∶Globalization and the non-communicable disease epidemic[J].Obesity(Silver Spring),2006,14(1)∶1-3.

[4]Lee CM,Huxley RR,Lam TH,et al.Prevalence of diabetes mellitus and population attributable fractions for coronary heartdisease and stroke mortality in the WHO South-East Asia and Western Pacific regions[J].Asia Pac J Clin Nutr,2007,16(1)∶187-92.

[5]Roglic G,Unwin N,Bennett PH,et al.The burden of mortality attributable to diabetes∶realistic estimates for the year 2000[J].Diabetes Care,2005,28(9)∶2130-5.

[6]Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12)∶1090-101.

[7]UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)[J].Lancet,1998,352∶837-53.

[8]UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34)[J].Lancet,1998,352(9131)∶854-65.

[9]Holman RR.Assessing the potential for α-glucosidase inhibitors in prediabetic states[J].Diabetes Res Clin Pract,1998,40(Suppl)∶S21-5.

[10]Matthews DR.Insulin resistance and β-cell function-a clinical perspective[J].Diabetes Obes Metab,2001,3(Suppl 1)∶S28-33.

[11]UK Prospective DiabetesStudy (UKPDS)Group.Overview of 6 years therapy of type II diabetes∶a progressive disease(UKPDS 16)[J].Diabetes,1995,44(11)∶1249-58.

[12]Butler AE,Janson J,Bonner-Weir S,et al.β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(1)∶102-10.

[13]Wajchenberg BL.β-Cellfailure in diabetesand preservation by clinical treatment[J].Endocrine Reviews,2007,28(2)∶187-218.

[14]Roder ME,Porte DJ,Schwartz RS,et al.Disproportionately elevated proinsulin levels reflect the degree of impaired β-cell secretory capacity in patients with non insulin-dependent diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,1998,83(2)∶604-8.

[15]Gerich JE.Is reduced first-phase insulin release the earliest detectable abnormality in individuals destined to develop type 2 diabetes?[J].Diabetes,2002,51(Suppl 1)∶S117-S121.

[16]O‘Meara NM,Sturis J,Van Cauter E,et al.Lack of control by glucose of ultradian insulin secretory oscillations in impaired glucose tolerance and non-insulindependent diabetes mellitus[J].J Clin Invest,1993,92(4)∶262-71.

[17]O‘Rahilly S,Turner RC,Matthews DR.Impaired pulsatile secretion of insulin in relatives of patients with non-insulin-dependent diabetes[J].N Engl J Med,1988,318(19)∶1225-30.

[18]Ritzel R,Schulte M,Porksen N,et al.Glucagon-like peptide 1 increases secretory burst mass of pulsatile insulin secretion in patients with type 2 diabetes and impaired glucose tolerance[J].Diabetes,2001,50(4)∶776-84.

[19]Pick A,Clark J,Kubstrup C,et al.Role of apoptosis in failure of β-cell mass compensation for insulin resistance and β-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat[J].Diabetes,1998,47(3)∶358-64.

[20]Maedler K,Spinas GA,Lehmann R,et al.Glucose induces β-cell apoptosis via upregulations of the Fasreceptor in human islets[J].Diabetes,2001,50(8)∶1683-90.

[21]Robertson RP,Harmon J,Tran PO,et al.Glucose toxicity in β -cells∶type 2 diabetes,good radicals gone bad,and the glutathione connection[J].Diabetes,2003,52(3)∶581-7.

[22]Harding HP,Ron D.Endoplasmic reticulum stress and the development of diabetes[J].Diabetes,2002,51(Suppl 3)∶S455-61.

[23]Boden G.Free fatty acids(FFA),a link between obe-sity and insulin resistance[J].Front Biosci,1998,3∶d169-75.

[24]Kashyap S,Belfort R,Castaldelli A,et al.A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in nondiabetic subjects genetically predisposed todevelop type2 diabetes[J].Diabetes,2003,52(10)∶2461-74.

[25]Maedler K,Oberholzer J,Bucher P,et al.Monounsaturated fatty acids prevent the deleterious effects of palmitate and high glucose on human pancreatic βcell turnover and function[J].Diabetes,2003,52(3)∶726-33.

[26]Roehrich ME,Mooser V,Lenain V,et al.Insulin-secreting β-cell dysfunction induced by human lipoproteins[J].J Biol Chem,2003,278(20)∶18368-75.

[27]Yaney GC,Corkey BE.Fatty acid metabolism and insulin secretion in pancreatic β-cells[J].Diabetologia,2003,46(10)∶1297-312.

[28]Donath MY,Storling J,Maedler K,et al.Inflammatory mediators and islet β-cell failure∶a link between type 1 and type 2 diabetes[J].J Mol Med,2003,81(8)∶455-70.

[29]Ronti T,Lupattelli G,Mannarino E.The endocrine function of adipose tissue∶an update[J].Clin Endocrinol(Oxf),2006,64(4)∶355-65.

[30]Otero M,Lago R,Lago F,et al.Leptin,from fat to inflammation∶old questions and new insights[J].FEBS Lett,2005,479(2)∶295-301.

[31]Maedler K,Sergeev P,Ehses JA,et al.Leptin modulates β-cell expression of IL-1 receptor antagonist and release of IL-1β in human islets[J].Proc Natl A-cad Sci USA,2004,101(21)∶8138-43.

[32]Clark A,Nilsson MR.Islet amyloid∶a complication of islet dysfunction or an aetiological factor in type 2 diabetes?[J]Diabetologia,2004,47(2)∶157-69.

[33]Soeller WC,Janson J,Hart SE,et al.Islet amyloidassociated diabetes in obese Avy/a mice expressing human islet amyloid polypeptide[J].Diabetes,1998,47(5)∶743-50.

[34]Butler AE,Janson J,Ritzel R,et al.Accelerated apoptosis overcomes increased replication to cause βcell loss in diabetes in mice transgenic for h-IAPP[J].Diabetes,2002,51(Suppl 2)∶Abstract 7.

[35]Janson J,Ashley RH,Harrison D,et al.The mechanism of islet amyloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-sized toxic amyloid particles[J].Diabetes,1999,48(3)∶491-8.

[36]Ryan EA,Imes S,Wallace C.Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(5)∶1028-32.

[37]Li Y,Xu W,Liao Z,et al.Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patientsisassociated with improvementofβ-cell function[J].Diabetes Care,2004,27(11)∶2597-602.

[38]Shimabukuru M,Zhou YT,Lee Y,et al.Troglitazone lowers islet fat and restore β-cell function of Zucker diabetic fat rats[J].J Biol Chem,1998,273(6)∶3547-50.

[39]Baggio LL,Drucker DJ.Biology of incretins∶GLP-1 and GIP[J].Gastroenterology,2007,132(6)∶2131-57.

[40]Salehi M，Aulinger BA，D’Alessio DA.Targeting betacell mass in type 2 diabetes:premise and limitations of new drugs based on incretins[J].Endocr Rev,2008,29(3)∶367-79.

[41]Meier JJ，Gallwitz B，Wolfgang E，et al.Glucagon-like peptide 1 as a regulator of food intake and body weight:therapeutic perspectives[J].Eur J Pharmacol，2002，440(2-3):269-79.