二甲雙胍是心衰患者絕對禁忌嗎

解放軍總醫院內分泌科 李樂樂 竇京濤

隨著社會的發展和人們生活水平的不斷提高，糖尿病尤其是2型糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢。2009年國際糖尿病聯盟(IDF)推測2010年全世界糖尿病患病人數大約2億8千5百萬，預計到2030年將達到4億3千8百萬，增加了近65%。美國2010年糖尿病患病率為10.3%，預計2030年可達12.0%。我國20歲以上成人糖尿病患病率為9.7%，已接近發達國家水平，總患病人數達9千2百萬以上[1]。糖尿病已成為威脅人類健康的主要疾病之一。

與正常人群相比，糖尿病患者罹患心衰的危險性更高。有研究明確指出糖尿病是心衰的一個獨立危險因素(HR1.74)[2]。UKPDS研究結果提示，每增加一個單位的糖化血紅蛋白(HbA1c)，患心衰的危險性就增加10%～15%[3,4]。在對4585例新診斷糖尿病患者進行為期10年的隨訪過程中發現每年每1000名患者中有2.3%～11.9%的患者發生心衰。與不伴有心衰的糖尿病患者相比，此類患者的臨床預后更差，糖尿病患者伴有心衰和不伴有心衰的5年死亡率分別是45%和24%[2]。

口服降糖藥二甲雙胍應用于2型糖尿病治療已有50年的歷史，其降糖作用已得到公認。隨著對其降血糖和降糖外作用的研究不斷深入，它的臨床應用范圍也在不斷擴展，在調節血脂、治療多囊卵巢綜合征和抗乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、胰腺癌等腫瘤，以及對非酒精性脂肪肝的治療等方面都有了新的進展。以往曾認為，二甲雙胍有增加乳酸酸中毒的可能性，是心衰患者的絕對禁忌藥物，但近年來卻有證據顯示，二甲雙胍不僅不增加糖尿病患者心衰的風險，還可能對使用者有心臟保護作用。因此，客觀真實地評價二甲雙胍對心衰患者的作用，正確指導醫生對二甲雙胍的應用就顯得很有必要。本文擬通過系統回顧相關方面文獻，評價二甲雙胍對心衰患者的影響，并探討其在心衰患者中的應用。主要從以下幾方面來論述。

二甲雙胍的作用機制、優勢及其在糖尿病治療中的地位

1. 作用機制

二甲雙胍作為雙胍類的代表藥物，其降糖機制全面，主要體現在：①二甲雙胍分別通過作用于肝臟、肌肉和脂肪組織發揮降糖作用：在肝臟，二甲雙胍通過抑制糖異生和糖原分解來降低肝糖輸出，達到降低空腹血糖的作用；在脂肪組織，二甲雙胍通過降低游離脂肪酸水平，進而降低血糖；②主要通過提高外周組織對葡萄糖的利用和抑制小腸內的葡萄糖吸收來降低餐后血糖；③可間接改善胰島素敏感性，改善胰島B細胞對葡萄糖的應答；④有研究還發現，二甲雙胍可抑制二肽基肽酶，增加內源性GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的水平[5]。

2. 作用強度

二甲雙胍降糖療效確切。單用可使FPG降低2.9～5.1mmol/L，餐后血糖降低7.4mmol/L，HbA1c下降1%～2%。一項薈萃分析結果表明，與安慰劑相比，二甲雙胍單藥治療可以使HbA1c下降1.12%[6](95%CI 0.95～1.31)。

3. 作用優勢

二甲雙胍作用優勢主要體現在以下幾方面：①不刺激胰島素分泌，主要作用于胰外組織，單用較少引起低血糖。UKPDS 73研究結果顯示，應用二甲雙胍導致低血糖的風險性顯著低于磺脲類藥物與胰島素[7]；②改善胰島素抵抗(IR)，避免高胰島素血癥，在降低血糖的同時又對B細胞起保護作用；③不引起體重增加，并且可以抑制食欲，肥胖者可以減輕體重。薈萃分析結果提示，除二甲雙胍以外的所有口服降糖藥均有增加體重1～5kg的不良反應[8]；④二甲雙胍可以降低甘油三酯和非酯化脂肪酸，改善脂代謝，減少對胰島B細胞的脂毒性。此外，它還可以改善微循環，延緩和改善血管并發癥。

4. 二甲雙胍在糖尿病治療中的地位

二甲雙胍確切的降糖效果，突出的作用優勢，使其成為2型糖尿病患者的最常用藥物之一，尤其是伴胰島素抵抗的肥胖2型糖尿病患者，可使胰島素敏感性增加20%～30%。繼2005年9月IDF頒布的《2型糖尿病診療指南》推薦將二甲雙胍作為2型糖尿病的一線藥物后，2006年美國糖尿病學會與歐洲糖尿病協會(ADA/EASD)聯合發表的專家共識對應用二甲雙胍的態度更加積極。《共識》推薦將二甲雙胍列入2型糖尿病患者的第一步治療中，即在生活方式干預的同時接受二甲雙胍治療。2009年AACE/ACE建議，二甲雙胍安全有效，無論是在單藥治療、聯合治療或是三種口服藥聯用中，二甲雙胍都應作為治療的基石。2010年《中國2型糖尿病防治指南》推薦，2型糖尿病的首選藥物是二甲雙胍，如果無禁忌證，該藥物應該一直保留在糖尿病的治療方案中。此外，在一些大型的臨床試驗中還發現二甲雙胍能夠延緩糖尿病患者病變的進展，可以預防IGT向糖尿病的發展，美國糖尿病學會(ADA)推薦將其作為糖尿病預防的一線藥物[9]。可以看出，與其他口服降糖藥物相比，二甲雙胍療效確切，安全性、依從性均較好，作為2型糖尿病患者的一線用藥和聯合用藥的基石，其在糖尿病治療中的地位日益突出。

過去對二甲雙胍心衰禁忌的看法

1957年，二甲雙胍在英國首次進入臨床，由于可以降低肥胖患者的病死率而被推薦用于2型糖尿病患者，迄今為止，在臨床應用已達半個多世紀。與其他口服降糖藥物相比，它可以降低2型糖尿病患者心血管事件的死亡率，減小肥胖患者心肌梗死死亡的風險。然而，由于一種較早的雙胍類藥物——苯乙雙胍在臨床應用中發生了一些致命性乳酸酸中毒事件而被撤出市場，人們開始擔心二甲雙胍也會引起這種致命性的不良反應。既往認為，當機體發生心衰、心肌梗死等誘發組織缺氧狀態的疾病時，二甲雙胍由于增加乳酸的產生，會使乳酸酸中毒的發生風險增加，因而將其列為心衰患者的絕對禁忌藥物。

但是，近年來的研究表明，二甲雙胍發生乳酸酸中毒的可能性極小。一項對194項有關二甲雙胍研究的薈萃分析結果發現，應用二甲雙胍治療期間患者的平均乳酸濃度為1.26mmol/L，與非雙胍類藥物比較差異無統計學意義(P=0.07)[10]。Salpeter等的研究表明，對沒有絕對禁忌證的患者來說，二甲雙胍不會增加乳酸酸中毒的風險[11]。他們對70490例年齡在65歲以上服用二甲雙胍的糖尿病患者(這些患者都有不少于一個二甲雙胍應用禁忌證)進行統計，結果發現無一例患者發生乳酸酸中毒[11,12]。從以上種種研究結果可以得出，二甲雙胍發生乳酸酸中毒的可能性很小。

二甲雙胍和苯乙雙胍(降糖靈)雖然同屬于雙胍類藥物，且化學結構類似，但它們的作用機制卻有很大差異。苯乙雙胍作為一種較老的雙胍類藥物，它抑制電子傳遞鏈，損害氧化磷酸化，進而抑制乳酸的氧化。同時，苯乙雙胍還增加乳酸從肌肉中釋放，因而使乳酸的產生和氧化不平衡，引起乳酸酸中毒。而二甲雙胍不抑制電子傳遞鏈，它增加乳酸的氧化，而不改變乳酸從肌肉中的釋放，極少引起血乳酸濃度升高。因此，可以說有關二甲雙胍致乳酸酸中毒的顧慮被人們主觀夸大了。況且，糖尿病本身也是乳酸酸中毒的一個危險因素，即便有極少數報道糖尿病患者應用二甲雙胍后引起乳酸酸中毒，也可能是由于糖尿病本身而非二甲雙胍所致[12]。因此，由于乳酸酸中毒的發生率極低，它不應該成為糖尿病心衰患者應用二甲雙胍的顧慮。

二甲雙胍應用于心衰患者的研究分析評價

以往的認識中，二甲雙胍被認為是糖尿病心衰患者的禁忌證，大批的糖尿病患者由于心衰而禁忌使用二甲雙胍。研究表明，二甲雙胍是目前唯一有證據表明可以降低2型糖尿病患者心血管并發癥的口服降糖藥物。早在1998年UKPDS 34即已發現，與采用飲食控制的傳統治療組相比，使用二甲雙胍治療可以使糖尿病相關的任何終點事件、糖尿病相關的死亡、全因死亡、心肌梗死顯著降低，可以降低心肌梗死39%，降低全因死亡率36%，降低卒中率41%，顯著優于磺脲類藥物和胰島素治療組[13]。而使用磺脲類或胰島素治療組，各種終點事件的危險都下降，但下降沒有顯著性意義，甚至同二甲雙胍組相比顯著提高了卒中的風險。因而，可以得出結論，除減少長期高血糖所致的糖毒性外，二甲雙胍尚具有心血管保護作用。2008年對10年前參與UKPDS試驗患者隨訪再次明確，二甲雙胍強化治療組患者大血管并發癥及死亡風險的獲益具有后續效應[14]。2008年，加拿大糖尿病協會《臨床實踐指南》指出應該將二甲雙胍作為糖尿病心衰患者的一線用藥[15]。Solskov等亦報道二甲雙胍對缺血再灌注所致心臟損傷有保護作用，并推測這種保護作用可能是通過激活AMP激活的蛋白激酶來實現的[16]。2009年，日本的一項動物實驗結果表明，二甲雙胍通過激活AMPK來抑制氧化應激所致的心肌重塑進而延緩心衰的發展過程，推測二甲雙胍將會是糖尿病心衰患者的一種潛在的治療藥物[17]。最近一項研究指出，糖尿病心衰患者應用二甲雙胍，盡管在某些情況下有發生致命性乳酸酸中毒的可能性，但總體看來，患者的臨床獲益仍舊大于預期風險[18]。

總之，目前對二甲雙胍應用于糖尿病心衰患者持積極態度。但由于以往對二甲雙胍心衰禁忌的顧慮，在臨床上難以大規模應用于心衰患者，從而缺乏大樣本量的前瞻性研究來證明其應用于心衰患者的獲益情況。因此，臨床上對此還存有爭議，尚無定論。為合理有據地評估二甲雙胍能否應用于心衰患者，有待于開展大規模臨床試驗來進一步深入探討。

二甲雙胍應用于心衰患者的可能性分析

幾乎所有類型的大血管病變均可引起心力衰竭。糖尿病患者心力衰竭主要由其心血管并發癥引起，而導致心血管并發癥的機制不僅包括傳統的危險因素，如高齡、高血糖、血脂紊亂、高血壓、吸煙和肥胖等，還包括高胰島素血癥和胰島素抵抗、內皮細胞功能受損、纖溶系統異常、氧化應激反應增強、慢性炎癥因子和細胞因子增高等非傳統危險因素。此外，糖尿病心肌病(DCM)也可以發展為心力衰竭。目前認為糖尿病心肌病是一種發病不依賴于高血壓、冠狀動脈疾病和其他心臟疾病的原發性疾病，可能是由于糖脂代謝異常導致心肌細胞內鈣穩態失衡、腎素-血管緊張素系統(RAS)激活和氧化應激，最終導致心室重塑而易發生心衰[10]。近年來越來越多的研究發現，二甲雙胍具有降糖作用以外的心血管保護作用，這種保護作用的具體機制仍不明確，它可能通過減少上述心血管事件的危險因素而達到心血管保護作用，從而延緩心衰的進展。具體機制探討如下。

1. 二甲雙胍抗高血糖及減輕體重作用

高血糖時，血紅蛋白與葡萄糖結合成糖化血紅蛋白(HbA1c)。UKPDS研究結果表明，HbA1c的平均值是一個預測心血管事件的指標。同時，糖尿病患者的“高糖毒性”也是導致心血管事件的一個重要因素。二甲雙胍應用于臨床已有半個世紀，其降糖效果確切(具體機制如前所述，此處不再贅述)，可以有效降低HbA1c，減輕高糖毒性，減輕心血管疾病的發生風險。

肥胖是指由遺傳和環境因素共同作用下引起體重增加，體內脂肪堆積和(或)分布異常。糖尿病患者中肥胖占絕大多數，尤其是中心性肥胖。而中心性肥胖和高胰島素血癥、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等各種心血管危險因素相關聯。二甲雙胍可以抑制食欲進而有效控制體重。因此，糖尿病肥胖患者推薦盡早應用二甲雙胍，減輕體重，從而延緩心衰的進展。

2. 二甲雙胍改善脂代謝及降低血壓作用

國內外研究表明，二甲雙胍可抑制脂肪分解，降低甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平，改善糖脂代謝紊亂[19,20]。其中HDL-C降低、LDL-C升高是心血管事件的獨立危險因素。因此，二甲雙胍可能通過改善血脂紊亂而降低心血管事件的發病風險。

糖尿病患者大多會有血壓升高，而血壓升高導致心室射血時后負荷過重，為克服增高的阻力，心室肌代償性肥厚以保證射血量。持久的壓力負荷(后負荷)過重，心肌必然發生結構和功能改變而終致失代償，心室排血量下降，進而導致心衰。近年來的研究發現，二甲雙胍有降低血壓的作用，其機制可能與減輕體重、改善胰島素抵抗等有關。但有部分學者認為二甲雙胍本身沒有降壓作用，而是協同降壓藥增加降壓效果。王建華等研究發現[21]，降壓藥合并二甲雙胍治療組較單用降壓藥組血壓、血脂和體重下降更明顯，提示高血壓患者降壓治療的同時加用二甲雙胍，在改善脂代謝的同時可取得良好的協同降壓效果。無論是二甲雙胍本身的降壓作用，還是協同降壓藥取得的良好降壓效果，其結果都是使血壓得到良好控制。而血壓的有效控制是預防心衰進展的關鍵。

3. 二甲雙胍改善高胰島素血癥與胰島素抵抗

胰島素抵抗(IR)是指機體對一定量(一定濃度)胰島素的生物效應減低，主要指機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性下降和反應性下降。2型糖尿病患者大多有高胰島素血癥和胰島素抵抗，此二者又可促進心衰的發展，其機制[22]主要為：①激活RAAS系統。RAAS被激活后，血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內皮細胞等發生一系列變化，稱之為細胞和組織的重塑，加重心肌損傷和心功能的惡化，后者又進一步激活神經體液機制，如此形成惡性循環，使病情日趨惡化，逐步發展為心衰；②IR使心肌能量不足而發生進行性纖維化和心肌細胞存活數量的減少，引起或加重心衰；③高胰島素血癥可損害內皮依賴性血管舒張功能，導致外周組織缺氧加重和心臟后負荷進一步加重；④高胰島素血癥使總外周阻力增加，加重心臟后負荷，使水、鈉重吸收增加而加重前負荷；⑤持續的高胰島素血癥可刺激瘦素的釋放，而瘦素與心力衰竭呈正相關[10]?？梢奍R和高胰島素血癥是糖尿病和心衰患者共同的病生理學基礎。

IR治療的原則是增加機體對胰島素的敏感性。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，可以減輕IR，降低血漿胰島素水平。主要機制為：通過抑制細胞線粒體呼吸鏈復合體-1，使ATP減少，激活AMPK，進而增加外周葡萄糖的攝取、增加胰島素敏感性和增加脂肪酸氧化，進而改善胰島素抵抗[23]；此外，二甲雙胍還能上調胰島素受體數目，增加胰島素與靶器官受體的親和力并加強受體后作用，增強胰島素敏感性。由此可見，二甲雙胍可通過多種機制改善IR，延緩心衰的進展。

4. 二甲雙胍改善內皮細胞功能

血管內皮是一個復雜的內分泌器官，它對于動脈硬化的發生起到“第一道防線”的生理防御作用。近年來大量研究表明，內皮細胞功能異常在糖尿病前期就已經存在，隨著血糖升高，患者內皮細胞功能受損逐漸加重，使動脈硬化的病理改變不斷惡化，最終導致心血管事件的發生。體內外研究均證實，二甲雙胍可增加內皮一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化及其表達，從而增加血漿—氧化氮水平及降低全身血管阻力，起到改善內皮功能的作用[24]。此外，二甲雙胍降糖作用確切，遏制了高糖毒性引起的內皮損傷。二甲雙胍通過改善內皮細胞功能阻止了心血管事件的進展。

5. 二甲雙胍改善纖溶凝血系統的穩定性

纖維蛋白溶解系統的穩定代表著纖溶酶原激活物(t-PA)與其抑制物(PAI-1)之間的平衡。過度的抑制纖溶將會導致凝血和血栓的形成(心衰的重要過程)。糖尿病患者存在著纖溶、凝血機制異常，其中最重要的歸結于改變了t-PA與PAI-1之間的平衡。胰島素、前胰島素、VLDL-C及各種細胞因子均可調節PAI-1的合成和釋放。當存在高胰島素血癥、高血糖及胰島素抵抗，患者血FFA升高時，肝臟合成PAI-1增多，PAI-1的含量和活性增高導致纖溶受到抑制，從而促進糖尿病患者高凝、低纖溶活性和高血黏度的發生和發展。糖尿病患者的凝血異常還包括血漿纖維蛋白原、Ⅴ因子、Ⅱ因子和Ⅶ因子的改變。二甲雙胍可溶解纖維蛋白，抑制PAI-1，減少血小板的黏附、聚集，減少纖維斑塊的孔徑，這為阻止血栓形成提供了重要依據[23]。另外，還可以通過降低von Willebrand因子、可溶性血管細胞黏附因子-1、可溶性E-選擇素、纖溶酶原激活物抑制劑等來改善纖溶凝血系統的穩定性[25]。

6. 二甲雙胍的抗炎作用

大量研究發現，許多炎癥因子與糖尿病及其并發癥有一定關聯。糖尿病其實也是一種慢性炎癥性疾病。各種心血管事件均伴隨著機體的慢性炎癥狀態，炎癥參與其發生和發展。備受關注的一類炎性標志物CRP，它和心血管疾病密切相關，其慢性升高與心血管事件的發生率呈正相關[26]。大量研究表明，二甲雙胍可通過抑制NF-κB的活化來降低血清CRP水平[27]。NF-κB是一種調控基因轉錄的重要因子，參與調節機體炎癥反應。NF-κB的活化導致其下游炎癥因子的產生和釋放增加，從而引起炎癥反應。體外研究證實，二甲雙胍可通過活化AMPK來抑制NF-κB的活化，從而減少炎癥因子和黏附分子的表達和釋放[28]。以上各項證據表明，二甲雙胍可抑制慢性炎癥反應，從而降低炎癥性心血管事件的發生率。

7. 二甲雙胍對糖尿病心肌病心衰的作用

糖尿病心肌病(DCM)發病機制復雜，目前研究主要認為其與糖尿病微血管病變、葡萄糖轉運體消耗及胰島素抵抗、游離脂肪酸升高等因素有關[10]，而高血糖狀態和底物代謝紊亂等又直接與心肌細胞收縮功能降低相關，由此可見，調節代謝紊亂是治療的關鍵。二甲雙胍除了能降低血糖外，還對代謝紊亂有一定的作用(具體機制不再贅述)。游瓊等人的研究結果顯示，二甲雙胍聯合抗心力衰竭藥物治療12個月可以在不改變心率與血壓的基礎上有效減少DCM心力衰竭的急性發作次數，并且能夠增加運動耐量[10]。

促使糖尿病患者發生心衰的危險因子都不是獨立存在的，它們相互聯系、相互影響，共同導致心衰的發生，促進其發展。而二甲雙胍可以從多個方面干預這些危險因子的作用，從而起到一定的心血管保護作用。

綜上所述，二甲雙胍導致乳酸酸中毒的風險性極小，同時它又有一定的心血管保護作用。而部分2型糖尿病患者同時合并有心衰，對穩定性心衰患者，可以積極應用二甲雙胍，但同時要注意用藥個體化，慎重地評估其他應用二甲雙胍的禁忌證，權衡治療的風險和預期獲益，以達到治療方案的最優化和患者獲益最大化。同時，由于現存研究的種種局限性，還需要可信度更高的研究來證明二甲雙胍能被安全用于糖尿病心衰患者。

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