臨床藥師參與1例肺部侵襲性真菌病患者的診治和用藥實踐分析

2012-12-03 03:35:40金海英鄧再春寧波大學醫學院附屬醫院浙江寧波315020

中國藥房 2012年42期

金海英，鄧再春（寧波大學醫學院附屬醫院，浙江寧波315020）

肺部侵襲性真菌病是指不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染，分為原發性和繼發性2種類型。人體在一定條件下如細胞免疫功能低下、有易感危險因素存在時，容易繼發肺部真菌感染。肺部侵襲性真菌病演變迅速，若控制不及時，病死率極高。2010年12月，筆者作為一名臨床藥師，參與了我院1例肺部侵襲性真菌病患者的救治。現就該病例的診斷、治療的全過程及用藥方案作分析，以期為臨床醫師和臨床藥師提供參考。

1 病例資料

1.1 患者基本情況

患者，男性，82歲，體重65 kg。確診肺癌，1個月前行胸腔鏡下左上肺葉楔形切除+淋巴結取樣活檢術，病理報告：中分化鱗癌（3.5×3.0×2.7 cm），送檢淋巴結陰性。因第1次化療于2010年12月12日入住呼吸科。12月15日予吉西他濱1.4 g單藥化療，化療后第3天（17日）開始出現發熱，先、后予頭孢曲松和頭孢哌酮/舒巴坦鈉治療無效。

患者否認藥物過敏史，有藥品不良反應史，有前列腺增生病史20年，現予非那雄胺片5 mg，每日1次治療。有2型糖尿病病史7年，現予諾和靈30 R早22 U、晚12 U降糖治療，自訴血糖控制可。有高血壓病史6年，現予鹽酸貝那普利片10 mg，每日1次與苯磺酸氨氯地平片5 mg，每日1次降壓治療，自訴血壓控制可。

1.2 血常規變化

化療后白細胞計數（WBC）及中性粒細胞絕對值進行性下降，至12月21日（化療后第6天）血常規示WBC 2.18×109·L－1。具體見表1。

表1 化療后血常規及C反應蛋白變化Tab 1 Change of routine blood and C-reactive protein after chemotherapy

1.3 影像學

21日胸部CT示右肺多發炎癥性病灶。

1.4 細菌學資料

多次送檢血培養及痰培養，結果陰性。

1.5 體溫變化

17日開始發熱，至21日，最高體溫38.4℃.

1.6 體格檢查及臨床體征

2 診斷結果與診斷依據

該老年男性患者，有基礎疾病，有腫瘤化療史，化療后粒細胞下降明顯，17日開始出現發熱，經頭孢哌酮/舒巴坦鈉等藥積極抗感染治療4 d，熱峰未見下降，抗感染效果不佳，胸部CT見肺內多發滲出性病灶，且有暈輪征。結合患者特點及臨床表現，依據《肺真菌病的診斷和治療專家共識》及《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）》，擬診肺部侵襲性真菌病。

3 治療過程及治療結果

3.1 治療過程

12月17日：頭孢曲松2.0 g，qd，ivgtt抗感染。

12月19日：換用頭孢哌酮/舒巴坦鈉2.0 g，q8 h，ivgtt。

12月21日：注射用卡泊芬凈70 mg，ivgtt，第1天，序貫采用卡泊芬凈50 mg，ivgtt，qd抗真菌治療，同時加用重組人粒細胞集落刺激因子皮下注射3 d。

3.2 治療結果

12月23日起患者體溫開始回落，25日體溫正常，咳嗽咳痰癥狀日漸減輕。28日復查血常規WBC 8.64×109·L－1，中性粒細胞百分比47.2%。27日復查CT，病灶較前部分吸收，2011年1月3日再次復查胸部CT對照前片有吸收好轉，予出院。出院帶藥：伊曲康唑混懸液2盒，20 mL，bid。患者要求中藥抗腫瘤，服用消癌平膠囊。

4 分析與討論

4.1 肺部侵襲性真菌病的特點

肺部侵襲性真菌病的臨床癥狀不明顯，胸部X線及CT往往缺乏特異性，痰真菌涂片和培養陽性率低，早期進行肺活檢臨床又很難實行。所以，該病的早期診斷較困難。

肺部侵襲性真菌病演變迅速，病死率極高，其中以侵襲性肺曲霉菌病的病死率較高。侵襲性肺曲霉菌病常表現為發熱，20%的患者在呼吸和咳嗽時有胸痛癥狀，疾病后期也可發生致命性咯血。即使給予積極治療，病死率仍在40%～65%。胸部X線和CT影像學特征為：早期出現胸膜下密度增高的結節實變影，數天后病灶周圍可出現暈輪征，約10～15 d后肺實變區液化、壞死，出現空腔陰影或新月征[1]。

4.2 常見致病菌及其演變

臨床上常見的條件致病菌有念珠菌、曲霉菌、隱球菌和結核菌等，隨著抗真菌治療藥的廣泛應用，深部真菌感染的菌種也有變遷：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少；曲霉菌和隱球菌的比例大大升高；耐藥真菌的比例亦明顯升高[2]。2010年諸蘭艷等[3]對14例經病理活檢確診的肺部侵襲性真菌病患者進行分析，發現曲霉菌感染占首位。曹彬等[4]按照歐美2002年頒布的侵襲性真菌感染診斷標準回顧性分析2002－2006年北京協和醫院診斷的152例肺部真菌感染病例，經過重新分組和分析病原譜，結果顯示38例確診肺部真菌感染的患者中，肺曲霉菌感染（15例）占首位（39.5%）。因此，專家呼吁，深部真菌感染應重視對曲霉菌的治療。

4.3 藥物治療方案

4.3.1 藥物治療的目標與原則。肺部侵襲性真菌病的療效及轉歸在一定程度上取決于早期診斷及規范治療。擬診治療理論上應選擇強效、廣譜而不良反應少的藥物，因為曲霉菌的感染率近幾年明顯上升，故選擇藥物時必須兼顧到曲霉菌，同時還應考慮其他因素，如肝、腎功能、經濟等。

4.3.2 抗真菌藥選擇依據與比較。常用的抗真菌藥有兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬凈等。兩性霉素B抗菌譜廣、療效肯定（幾乎所有深部真菌），但毒性較大；脂質體制劑毒性有所降低，但價格昂貴，也不宜作為首選。氟康唑對曲霉菌感染無效，不是理想選擇。剩下的3個品種中，伏立康唑費用較高，伊曲康唑對曲霉菌的抗菌活性不穩定。根據美國抗感染病學會對常用抗真菌藥活性評述和藥物的經濟性，筆者認為卡泊芬凈是較為理想的選擇，因為該藥價格適中，對念珠菌的抗菌活性強，且對曲霉菌也有較好的療效[5]。常用抗菌藥物的活性和金額比較見表2（注：“+”表示有活性；“-”表示無活性）、表3。

4.3.3 藥物治療監護指標及監護周期。關于肺部侵襲性真菌感染治療療程的問題，目前還缺乏統一標準。臨床上應根據不同真菌感染、感染的嚴重度、有無合并其他系統感染及抗真菌治療的反應來判斷，一般不少于8～12周或持續到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。經驗性治療一般持續5～7 d，必要時可延長至10 d。因此該患者1月3日停藥出院，予伊曲康唑混懸液口服序貫治療，門診隨訪[6]。