阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清妊娠相關蛋白-A及C反應蛋白的影響

程愛娟 董國鋒 吳尚勤 孫 姍

急性冠脈綜合征（acute cofonary syndrome，ACS）包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高心肌梗死及ST段抬高心肌梗死3種病征，其共同的病理生理基礎是在多種因素作用下由“穩定斑塊”向“不穩定斑塊”轉變，導致冠狀動脈粥樣斑塊破裂或糜爛，并在斑塊破裂的動態變化進程中繼發血栓形成，對冠狀動脈產生完全或不完全阻塞所形成的一系列臨床綜合征。近年研究發現，血清妊娠相關蛋白-A（pregnancy-associated plasmaprotein-A，PAPP-A）濃度在ACS患者中明顯升高，其血漿水平可能反映斑塊的穩定性，在冠心病的診斷和預后評價中具有一定的臨床意義[1]。同時，C反應蛋白（c-reative pro?tein，CRP）也是機體重要的炎癥介質，參與調節機體的各種免疫和炎癥反應[2]。本研究通過觀察阿托伐他汀對ACS患者血清PAPP-A和CRP濃度的影響，探討阿托伐他汀對心血管系統的保護作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年8月—2010年6月就診于我院心臟科的ACS患者105例，均符合中華醫學會心血管病分會提出的ACS診斷標準，且均經冠狀動脈造影證實有一支主要血管狹窄≥50%。排除合并肺源性心臟病、風濕性心臟病、心肌病、嚴重肝腎功能不全、內分泌及風濕系統疾病、嚴重感染和腫瘤等患者。將ACS患者隨機分為阿托伐他汀20 mg治療組（高劑量組）51例和阿托伐他汀10 mg治療組（低劑量組）54例。正常對照組90例，為同期我院住院查體者，經冠狀動脈造影排除冠心病。

1.2 方法

1.2.1 用藥方案 ACS組在服用常規藥物如硝酸酯類藥物、β-受體阻斷劑、鈣離子通道阻滯劑。阿司匹林以及氯吡格雷治療外，高劑量組加用阿托伐他汀20 mg連續服藥1周，低劑量組加用阿托伐他汀10 mg連續服藥1周，用藥期間注意觀察肝功能及心肌酶變化。對照組中血脂正常者較多，高血脂患者酌情加用調脂藥物，因數量較少未跟蹤隨訪。

1.2.2 血清PAPP-A及CRP濃度測定 所有受試對象于服藥前、服藥后1周清晨空腹抽取肘正中靜脈血10 mL，3 000 r/min離心后取血清置于-70℃冰箱保存待測。其中3 mL用抗凝管保存，全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測PAPP-A，采用雙抗體放射免疫法檢測CRP。

1.3 統計學處理 采用SPSS11.0軟件，計量資料用±s表示，2組間比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 ACS組TG、TC和LDL-C均高于對照組，HDL-C低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.01）。ACS組男性比例高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。治療前ACS組中高、低劑量組資料差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

Table1 Comparison of clinical data between ACS group and control group表1 ACS組和對照組臨床資料比較

2.2 ACS組與對照組PAPP-A及CRP血漿水平比較 ACS組血清PAPP-A和CRP水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

2.3 治療前后阿托伐他汀高、低劑量組的PAPP-A及CRP水平比較 治療前，2組PAPP-A及CRP濃度差異無統計學意義。治療后高劑量組的PAPP-A及CRP水平均低于低劑量組，治療后2組的PAPP-A及CRP水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.01），見表4。

Table 2 Comparison of clinical data between high dose and low dose atorvastatin groups表2 阿托伐他汀高劑量組和低劑量組臨床資料比較

Table 3 Comparison of PAPP-A and CRPconcentrations between ACSgroup and control group表3 ACS組與對照組PAPP-A及CRP濃度比較（±s）

Table 3 Comparison of PAPP-A and CRPconcentrations between ACSgroup and control group表3 ACS組與對照組PAPP-A及CRP濃度比較（±s）

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Table 4 Comparison of PAPP-A and CRP concentrations before and after treatment with low and high dose atorvastatin表4 治療前后阿托伐他汀高低劑量組的PAPP-A及CRP水平比較（±s）

Table 4 Comparison of PAPP-A and CRP concentrations before and after treatment with low and high dose atorvastatin表4 治療前后阿托伐他汀高低劑量組的PAPP-A及CRP水平比較（±s）

t1:2組間比較；t2:各組治療前后比較

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3 討論

ACS是一種介于穩定型心絞痛與急性心肌梗死之間的臨床狀態，其病理基礎是在原有病變上發生冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定破裂、引發內膜下出血及血栓形成，造成冠狀動脈的嚴重阻塞。實驗表明，炎癥反應及其導致的斑塊破裂在ACS發病機制中起重要作用，因而急性炎癥反應的產物及其標志物在ACS患者中會顯著升高[3]。研究發現，血清PAPP-A濃度在ACS患者中明顯升高，并且破裂和侵蝕斑塊內的PAPP-A濃度明顯高于穩定斑塊[4]，因而推測PAPP-A濃度變化與斑塊穩定性有關。炎癥因子CRP主要由肝臟合成分泌，可促進局部黏附因子的表達，促進血管炎癥與血栓形成，也是重要的心血管事件標記物[5]。

Overgaard等[6]研究發現，人體血管內皮細胞、平滑肌細胞等均有PAPP-A表達。Bayes-Genis等[7]研究證實PAPP-A在不穩定斑塊中含量豐富，在穩定斑塊中含量很少。Consuegra-Sanehez等[8]對663名穩定型心絞痛患者隨訪8.8年，發現循環PAPP-A水平升高（>4.8 mIU/L）是全因死亡率的獨立預測因子。本研究發現，ACS患者PAPP-A及CRP血漿水平高于對照組，提示PAPP-A血漿濃度可能是心血管事件的預測因子，這與Iversen等[9]的研究結果一致。

近來研究表明他汀類藥物除具有調脂作用外，還有抗動脈粥樣硬化、改善內皮功能、抑制平滑肌細胞的增殖和聚集及抗炎等功能，其可穩定斑塊、減少斑塊體積，阻止動脈粥樣硬化斑塊的進一步發展，對于心血管事件的防治有重要意義[10]。本實驗結果表明20 mg與10 mg阿托伐他汀均可顯著降低血漿中PAPP-A濃度，但阿托伐他汀20 mg組明顯優于阿托伐他汀10 mg組，提示他汀類降脂藥物除具有降低血脂作用外，可抑制炎性反應，從而降低PAPP-A及CRP炎性因子的水平，達到穩定血管內膜的作用，并且此效應與劑量有關。本研究表明ACS患者在急性期可通過大劑量降脂藥物的應用，抑制PAPP-A及CRP等炎性因子的釋放，改善預后。他汀類藥物具體服用多大劑量達到最佳效果，及不同藥物之間是否存在差異，仍需進一步研究證實。

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[4]Iversen KK,Dalsgaard M,Teisner AS,etal.Pregnancy-associated plasma protein-A,a marker for outcome in patients suspected for acute coronary syndrome[J].Clin Biochem,2010，43（10-11）:851-857.

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[7]Bayes-Genis A,Schwartz RS,Lenis DA,etal.Insulin-like growth factor bingding protein-A protease produced by smooth muscle cells increases in the coronary artery after angioplasty[J].Arterio?scler Thromb Vasc Biol，2001,21(3):235-341.

[8]Consuegra-Sanehez L,Petrovic I,Cosin-Sales J,etal.Progrostic values of circulating pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A)and proform of eosinophil major basic protein(pro-MBP)levels in patients with chronic stable angina pectoris[J].Clin Chim Acta,2008,391(1-2):18-23.

[9]Iversen KK,Dalsgaard M,Teisner AS,etal.Pregnancy-associated plasma protein-A,a marker for outcome in patients suspected for acute coronary syndrome[J].Clin Biochem,2010，43(10-11):851-857.

[10]Wallace SM,Maki-Petaja KM,Cheriyan J,etal.Simvastatin pre?vents inflammation-induced aortic stiffening and endothelial dys?function[J].Br JClin Pharmacol,2010，70（6）:799-806.