體外循環對瓣膜置換術患者腸黏膜屏障功能的影響*

張麗麗孫瑩杰 張鐵錚

體外循環（CPB）后胃腸并發癥常由多種因素共同作用所致。除術前患者存在一定的消化系統基礎病變外，術中因素是導致胃腸并發癥的主要原因[1]。動物實驗證明圍體外循環早期腸黏膜屏障功能受到損害[2]。本研究選擇心臟瓣膜置換手術患者作為研究對象，通過觀察腸損傷早期特異性指標血漿小腸型脂肪酸結合蛋白（I-FABP）以及D-乳酸的變化，探討CPB對患者腸黏膜屏障功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 經沈陽軍區總醫院倫理委員會和患者知情同意，選擇2010年7月—10月收治的20例ASAⅡ或Ⅲ級心瓣膜置換術的患者，男9例，女11例，年齡40～65歲，平均（54.14±5.16）歲，體質量50～75 kg，平均（58.86±6.57）kg。患者術前均無腸道缺血疾病、嚴重高血壓[血壓<160/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、嚴重貧血、肝腎功能不全、內分泌及神經系統疾患。排除術前有感染癥狀、凝血機制障礙、左室功能受損（射血分數<0.50）者。二尖瓣置換術5例，主動脈瓣置換術6例，二尖瓣和主動脈瓣雙瓣置換術9例。

1.2 麻醉方法 入室后接Datex.Ohmeda多功能監護儀（GE公司，美國），并行橈動脈穿刺置管，持續監測有創動脈、心電圖（ECG）、心率（HR）、脈搏氧飽和度（SpO2）、平均動脈壓（MAP）。開放外周靜脈，依次緩慢靜脈注射舒芬太尼0.8 μg/kg、依托咪酯 0.2 mg/kg、哌庫溴銨 0.1 mg/kg、咪達唑侖0.1 mg/kg行麻醉誘導，經口氣管內插管，連接Hayer麻醉機（德國）行機械通氣，吸氧體積分數0.70，維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）30～40 mm Hg。行右頸內靜脈置管監測中心靜脈壓（CVP）。術中持續靜脈泵注丙泊酚6～8 mg·kg-1·h-1，間斷靜注咪達唑侖、舒芬太尼和哌庫溴銨維持麻醉和肌松。手術期間酌情使用血管活性藥如多巴胺、硝酸異山梨酯及利多卡因，使血流動力學穩定。

1.3 CPB方法 給予3 mg/kg肝素化后常規建立CPB，應用Jostra-20型體外循環機（德國）及Medtronic成人型膜式氧合器（美國）行非搏動性灌注，動脈端裝有微栓濾過器。預充液均使用復方乳酸鈉林格氏液和20%白蛋白,并加入烏司他丁、肝素、甲潑尼松龍等，并根據紅細胞壓積（Hct）加入少量全血或血漿。心臟停跳采用主動脈根部灌注4℃晶體高鉀停跳液。體外循環采用淺低溫，保持鼻咽溫32℃～35℃，保持灌注流量為2.2～2.6 L·min-1·m-2維持灌注壓50～80 mm Hg，CVP0～5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），動脈血CO2分壓[p（CO2）]35～45 mm Hg，Hct 0.25～0.30。CPB結束時經頸內靜脈緩慢注射1∶1～1∶1.5比例魚精蛋白中和肝素，超濾及酌情使用血管活性藥物調控血流動力學，待循環穩定后停止體外循環。

1.4 重癥監護病房（ICU）治療 術畢患者入ICU，常規呼吸循環監護，繼續維持機械通氣，給予充分鎮靜和鎮痛，自主呼吸恢復良好后拔除氣管導管。

1.5 監測及檢測指標 分別于CPB前即頸內靜脈穿刺即刻（T1）、主動脈開放10 min（T2）、停CPB即刻（T3）、術后2 h（T4）、術后6 h（T5）及術后18 h（T6）6個時間點，經頸內靜脈采血5 mL，Bayer865型血氣分析儀（美國）進行靜脈血氣分析及血糖檢測后，以3 500 r∕min離心10 min后，留取上清液，-70℃保存。嚴格按照說明書操作采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血漿I-FABP水平，試劑盒購自北京尚柏生物醫學技術有限公司，貨號EH243s；ELISA法測定血漿白細胞介素（IL）-6和IL-10水平；根據酶學分光光度計法檢測血D-乳酸水平。所有測量指標均需校正，理論值=實際測定值×[術前Hct/測定時Hct]，以避免血液稀釋造成的誤差。

1.6 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量數據以均數±標準差（±s）表示，均在正態分布檢驗后再做進一步分析。重復測量方差分析用于評估各時間點間差異有無統計學意義，進一步比較采用LSD-t檢驗。相關分析采用Pearson法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 患者CPB及手術經過平穩，術后無手術及麻醉并發癥，均痊愈出院，平均主動脈阻斷時間（61.10±9.30）min，平均 CPB時間（103.00±11.36）min，平均手術時間（181.60±9.24）min。

2.2 患者血漿I-FABP和D-乳酸水平的變化 與CPB前基礎值（T1）比較，T2～6血漿D-乳酸和I-FABP水平明顯升高（I-FABP：P 分別為0.010、0.012、0.008、0.006、0.013；D-乳酸：P分別為0.030、0.020、0.010、0.032、0.039）；術后2 h（T4）血漿D-乳酸達峰值，術后6 h（T5）血漿I-FABP水平達峰值；術后18 h血清D-乳酸和I-FABP值仍高于基礎值，見表1。

Table1 Changesof I-FABPand D-lactic acid levelsduring CPB表1 圍體外循環期血漿I-FABP和D-乳酸水平的變化 （n=20，±s）

Table1 Changesof I-FABPand D-lactic acid levelsduring CPB表1 圍體外循環期血漿I-FABP和D-乳酸水平的變化 （n=20，±s）

**P<0.01

?

2.3 患者血糖和乳酸濃度的變化 與CPB前基礎值（T1）比較，患者血糖和乳酸濃度在T2～6各時點均明顯升高（血糖：P分別為0.015、0.019、0.014、0.009、0.017；乳酸：P 分別為0.030、0.027、0.016、0.008、0.035），且均在術后6 h（T5）達到峰值，然后下降，見表2。

Table2 Changes of blood sugar and lactic acid concentrations during CPB表2 圍體外循環期血糖和乳酸水平的變化（n=20，mmol/L，±s）

Table2 Changes of blood sugar and lactic acid concentrations during CPB表2 圍體外循環期血糖和乳酸水平的變化（n=20，mmol/L，±s）

*P<0.05

?

2.4 患者血漿IL-6和IL-10水平的變化 與CPB前基礎值（T1）比較，患者IL-6和IL-10水平在T2～6各時點均顯著升高（IL-6：P 分別為0.005、0.003、0.002、0.001、0.007；IL-10：P 分別為0.003、0.002、0.001、0.001、0.005），且均在術后6 h（T5）達到峰值，然后下降，見表3。

2.5 I-FABP峰值與血糖、乳酸峰值的關系 術后6 h血漿I-FABP峰值與血糖及乳酸峰值呈正相關（r分別為0.463和0.534，均 P<0.05）。

3 討論

CPB心臟直視手術后機械通氣及鎮靜劑的應用掩蓋了消化道并發癥的早期癥狀和體征，故早期發現亞臨床胃腸損傷比較困難。I-FABP是一種存在于對缺氧最敏感的腸絨毛上皮組織細胞胞質中特異性的低分子質量（12～15 ku）胞漿蛋白，當腸缺血早期僅有黏膜受累時，即可因腸上皮細胞完整性破壞，使I-FABP早期釋放入血。I-FABP正常情況下可被快速清除（半衰期T1/2=11 min），血I-FABP增高即反映腸黏膜發生持續性損傷，是缺血早期敏感的生化指標[3-4]。Holmes等[5]研究表明，I-FABP診斷消化道并發癥敏感性為100%，特異性為92%，是一個有效識別體外循環后消化道并發癥的生化標志。

I-FABP在空腸、十二指腸至結腸組織水平顯著不同，輕度空腸損傷與較重的結腸損傷血漿I-FABP水平可能相同，血漿I-FABP水平還不能完全衡量腸損傷的程度[6]，選擇特異性和敏感性指標進行聯合評估是檢測診斷腸損傷的有效方法[7]。人體內的D-乳酸主要是由胃腸道細菌發酵產生，而且哺乳動物不能將D-乳酸快速代謝，所有引起腸道通透性升高的因素均會導致血漿D-乳酸的升高，因此D-乳酸的增高間接反映腸道屏障中機械屏障的功能狀態[8]。

本研究結果表明，轉流開始后及術后各時點患者血漿I-FABP和D-乳酸均較CPB前顯著升高，且D-乳酸在術后2 h達高峰，I-FABP在術后6 h達高峰，提示CPB過程中腸黏膜屏障受到缺血再灌注損傷等打擊，腸黏膜屏障功能受損，腸黏膜完整性破壞，腸通透性升高，在術后2～6 h損傷最重。應激反應和應激激素引起的全身血液重新分布是造成內臟缺血重要因素[9]。理論上血糖升高是應激反應最直接的證據，可估計術中應激反應情況。乳酸是反映糖代謝、末梢循環及組織供血供氧情況的間接指標。本研究表明，圍CPB期患者血糖和乳酸同步升高，在術后6 h達高峰，提示在CPB期間應激反應性高血糖及循環障礙存在。本研究表明血漿I-FABP峰值與血糖、血乳酸峰值呈正相關。體外循環期強烈的應激反應引起應激激素的過度分泌，造成腸黏膜血流再分布到其他部位和應激性高代謝、高動力循環及高消耗狀態，腸黏膜氧耗量顯著增加[10]。

應激反應在激活神經內分泌系統的同時動員免疫系統參與應激。本研究結果表明，患者血漿IL-6和IL-10水平在轉流后即逐漸升高，且在術后6 h達峰值。值得注意的是相對于顯著的腸黏膜損傷，本研究患者全身炎癥反應程度比較有限，這與患者的術后轉歸相一致。可能與預充液中加入激素和烏司他丁等藥物抑制炎性反應和機體同步抑炎因子IL-10升高有關。

綜上所述，CPB使患者腸黏膜屏障功能產生一定程度的損傷，神經-內分泌-免疫系統共同參與的應激反應與腸黏膜屏障功能損傷有關。

Table3 Changesof IL-6 and IL-10 during CPB表3 圍體外循環期IL-6和IL-10水平的變化（n=20，ng/L，±s）

Table3 Changesof IL-6 and IL-10 during CPB表3 圍體外循環期IL-6和IL-10水平的變化（n=20，ng/L，±s）

**P<0.01

IL-10897.65±45.27338.85±16.34557.89**

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