國產與進口重組人生長激素治療兒童原發性生長激素缺乏癥的藥物經濟學分析

燕方龍，趙琳靜，李洪森，郭弘巍，曹瑋胤，尹麗雯，李 倩

（上海工程技術大學化學化工學院，上海 201620）

國產與進口重組人生長激素治療兒童原發性生長激素缺乏癥的藥物經濟學分析

燕方龍＊，趙琳靜，李洪森，郭弘巍，曹瑋胤，尹麗雯，李 倩

（上海工程技術大學化學化工學院，上海 201620）

目的：比較國產與進口重組人生長激素治療兒童原發性生長激素缺乏癥的療效和經濟學效果，為臨床用藥提供依據。方法：采用二次文獻研究方法，檢索出符合納入標準的國內文獻共4篇，對國產重組人生長激素（A組）與進口重組人生長激素（B組）治療兒童原發性生長激素缺乏癥進行成本-效果分析，并對結果進行敏感度分析。結果：A、B組均有顯著促身高增長作用，且無明顯不良反應。治療時間為6個月時，A、B組的單位效果成本分別為2 660.5元/cm和13 011.6元/cm；治療時間為12個月時，A、B組的單位效果成本分別為3 040.6元/cm和12 775.0元/cm。敏感度分析結果表明，藥品價格浮動不會影響分析結果。結論：國產與進口重組人生長激素在治療兒童原發性生長激素缺乏癥上效果相似，國產重組人生長激素更具價格優勢。

兒童原發性生長激素缺乏癥；重組人生長激素；藥物經濟學評價；成本-效果分析

合理用藥的標準在安全性、有效性的基礎上增加了經濟性，尋找療效顯著且成本適中的治療方法是藥物經濟學研究的主要內容[1]。兒童原發性生長激素缺乏癥（GHD）是由于多種原因造成的垂體前葉合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于結構異常、受體缺陷等所致的生長發育障礙性疾病[2]。重組人生長激素（rhGH）可刺激骨骺軟骨細胞分化、增殖，刺激軟骨基質細胞增長，引起線性增長加速，是目前治療兒童GHD的主要用藥。目前，臨床上使用的rhGH有進口制劑和國產制劑，兩者價格差異懸殊。本研究根據現有已公開發表的文獻數據，對國產與進口rhGH治療兒童原發性GHD進行了療效、安全性和經濟學評價，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源及納入標準

本研究以維普中文科技期刊全文數據庫、萬方數據資源和中國知識資源總庫等電子資源數據庫中1979－2011年間國內公開發表的關于rhGH治療兒童原發性GHD的文獻為主要資料來源。未正式發表的文獻如會議論文、制藥工業的報告等暫時未考慮在內。文獻納入標準如下：（1）研究對象為診斷明確的GHD患兒，排除其他矮小疾病和成人患者；（2）使用藥物為國產或進口普通rhGH注射劑；（3）治療時間為6個月或12個月；（4）研究結果中須包含身高、體重、身高標準差值、生長速度（GV）、骨齡（BA）等詳細臨床信息，信息不全者不予考慮；（5）刊載期刊須來源于北大中文核心期刊要目總覽（2008版）。檢出符合上述標準的文獻共4篇。

1.2 用藥方案

rhGH均于每晚臨睡前30～60 min以無菌注射用水1 mL溶解后，大腿前外側或雙側三角肌下至肘關節上注射，劑量為0.1 IU·kg－1·d－1或0.08 IU·kg－1·d－1；療程分別為6個月和12個月。其中，A組方案中的國產藥為上海聯合賽爾生物工程有限公司和長春金賽藥業股份有限公司生產；B組方案中的進口藥為美國Eli Lilly公司和瑞士Serono公司生產。

1.3 觀察指標及療效評價

所有病例均在治療前和治療后第3、6（或12）個月檢查身高、體重，同時取血測肝腎功能、鈣、磷、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、堿性磷酸酶（AKP）、空腹血糖、甲狀腺功能（甲狀腺素（T4）、促甲狀腺素（TSH））和血、尿常規，并拍X光片檢測骨齡。計算治療前后的身高增加值（ΔHt）、生長速率增長值（ΔGV）和骨齡增加值（ΔBA），評價藥物療效。

1.4 藥物經濟學評價方法

1.4.1 成本-效果分析。成本-效果分析旨在尋找成本與效果的最佳結合點，即達到某一治療效果時費用相對較低的治療方案，以成本-效果比（C/E）表示，表示取得單位效果所花費的成本。

1.4.2 敏感度分析。敏感度分析是對研究中的某些不確定因素進行波動分析，以驗證不同假設或估算數據的變化對分析結果的影響，是藥物經濟學研究的重要內容之一。隨著新藥的問世和國家醫療體制改革，藥品費用勢必會逐漸降低，故本研究以藥品價格因素作敏感度分析，驗證該假設對分析結果的影響。

1.5 統計學處理

采用SPSS 10.0軟件包進行統計處理，計量資料采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

按照“1.1”方法進行文獻檢索，并對符合標準的研究論文進行系統綜述，列表統計治療前后身高、身高標準差、體重、生長速度、骨齡及部分生化指標，具體見表1。

2.2 療效比較

（7）精密度、重復性、穩定性、準確度試驗：按相關方法進行操作，結果精密度、重復性、穩定性、準確度試驗中黃芪甲苷的RSD值分別為2.10%、2.18%、1.72%、1.04%，重復性試驗的平均含量501.2 μg/mL，準確度試驗的平均加樣回收率為95.05%，表明該方法的穩定、可行。

表1 入選研究的基本臨床資料Tab 1 General information of included studies

2組均有顯著促身高增長作用，療效見表2。

表2 2組療效比較Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between 2 groups

由表2可見，無論是6個月療程還是12個月療程，國產rh-GH（A組）和進口rhGH（B組）ΔHt以及ΔGV之間的差異均無統計學意義。

2.3 用藥成本比較

由于門診就診費、檢查費、材料費等基本一致，因此在成本計量時不考慮在內。本研究僅從患者在6個月或12個月內使用的藥品總費用上進行比較。為使分析結果有一定參考意義，藥費按2011年1月的藥品價格計算。規格為4 IU的rhGH國家限定最高價格為93.3元/支，而進口rhGH（瑞士Serono公司）為385.0元/支。

用藥12個月的直接成本分別為：

A組＝93.3元/天×365天＝34 054.5元；

相應6個月的治療成本分別為17 027.3元和70 262.5元。

2.4 成本-效果分析

根據藥物經濟學成本-效果分析法，比較了2組取得單位效果的成本，結果見表3。

表3 2組成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 2 groups

由表3可見，GHD患兒每增高1 cm使用國產rhGH（A組）的成本明顯低于進口rhGH（B組）。

2.5 敏感度分析

假設藥品費用下降20%，按文獻方法[7]計算2種用藥方案的成本-效果比，結果見表4。

表4 2組敏感度分析Tab 4 Sensitivity analysis of 2 groups

由表4可見，藥品降價20%，國產rhGH（A組）相對于進口rhGH（B組）仍具有藥物經濟學優勢。

2.6 不良反應

文獻[3～6]顯示，國產藥組與進口藥組患兒的血壓、心率等生命體征治療前、后均穩定。男性患兒睪丸體積無明顯增大，女性患兒乳房仍維持在B1期，說明在6個月或12個月治療中，無論是國產rhGH還是進口rhGH對患兒青春發育均無明顯促進作用。

國產藥組分別有31.6%[3]、0.04%[4]的患兒在治療過程中出現亞臨床血清游離甲狀腺素（FT4）水平降低，進口藥組分別有23.8%[5]和25%[6]的患兒有上述情況。經補充甲狀腺素，復查時均恢復正常。無論是國產rhGH還是進口rhGH注射部位均出現紅腫痛癢等異常反應，但均屬一過性，不需處理便能自行緩解。目前尚無足夠理由提示rhGH與甲狀腺素常規聯合應用的必要，但治療期間嚴密觀察亞臨床甲狀腺功能減退的發生非常必要。

3 討論

運用藥物經濟學的原理和方法評價藥物，指導臨床合理用藥，提高藥物資源的利用效率，已成為醫院藥師開展業務的重要內容[8]。自1979年開始應用重組DNA技術生產rhGH、1985年應用于臨床以來，rhGH對GHD患兒的促生長作用已得到公認[9]。該藥物安全性總體較好，但有少量不良反應發生的報道，如水鈉潴留、良性顱內高壓、胰島素敏感性下降、繼發腫瘤的危險性升高、脊柱側凸、股骨頭滑脫等，但總體發生率較低[10]。

近年來我國rhGH生產迅速崛起，現有長春金賽藥業股份有限公司、安徽安科生物工程股份有限公司、上海聯合賽爾生物工程有限公司、深圳科興生物制品有限公司、中山海濟醫藥生物工程有限公司等生產企業5家。本研究對國產和進口rhGH治療兒童原發性GHD的療效和經濟學效果進行了比較。結果表明，A、B組均有顯著促身高增長作用，且無明顯不良反應。治療時間為6個月時，A、B組的單位效果成本分別為2 660.5元/cm和13 011.6元/cm；治療時間為12個月時，A、B組的單位效果成本分別為3 040.6元/cm和12 775.0元/cm。敏感度分析結果表明，藥品價格浮動不會影響分析結果。可見，國產rhGH（A組）治療兒童原發性GHD療效確切，較進口rhGH（B組）更具價格優勢。

本文顯示，國產和進口rhGH[3～6]用藥后，患者隨身高增長，骨齡均略有增長，但差異無統計學意義，說明國產與進口rhGH對骨齡成熟均無顯著促進作用。近年來國內、外學者[11]提出，開始治療時的骨齡愈小，rhGH的促生長療效愈好[12]。本文中國產和進口rhGH的促生長療效與骨齡的關系亦滿足上述報道。本文亦比較了2組6個月療程患兒體內IGF-1水平。結果顯示，國產和進口rhGH治療后患兒體內IGF-1水平均有顯著提高，與國外文獻報道情況一致[13，14]。進一步證實IGF-1是評價體內生長激素（GH）總體水平和活性的重要參數，有助于輔助臨床GHD的診斷。

由于普通rhGH注射劑生物利用度差、半衰期短，需每天注射，給患者造成極大的痛苦和不便。近年來國內、外研究人員紛紛開展rhGH緩釋制劑的研究工作[15，16]。目前，長效rhGH的開發已處于臨床研究階段，一旦研制成功并正式投產，必將顯著降低用藥成本，不僅可造福患者，也使研發企業在競爭激烈的醫藥市場搶占先機。

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Pharmacoeconomic Analysis of Domestic and Improted Recombinant Human Growth Hormone in the Treatment of Children Primary Growth Hormone Deficiency

YAN Fang-long，ZHAO Lin-jing，LI Hong-sen，GUO Hong-wei，CAO Wei-yin，YIN Li-wen，LI Qian
（College of Chemistry and Chemical Engineering，Shanghai University of Engineering Science，Shanghai 201620，China）

OBJECTIVE：To compare the clinical efficacy and economic effect of domestic and imported recombinant human growth hormone（rhGH）in the treatment of growth hormone deficiency（GHD）in children.METHODS：In secondary literature study，4 domestic literatures which met the inclusion criteria were collected.The cost-effectiveness of domestic rhGH（group A）and imported rhGH（group B）were analyzed，and sensitivity analysis was conducted.RESULTS：Both domestic and imported rh-GH promoted the increase of body height without significant adverse drug reaction.After 6 months treatment，the unit cost-effectiveness of group A and B were 2 660.5 yuan/cm and 13 011.6 yuan/cm，respectively；after 12 months treatment，the unit cost-effectiveness of group A and B were 3 040.6 yuan/cm and 12 775.0 yuan/cm，respectively.Results of sensitivity analysis showed that the fluctuation of drug price didn’t affect the results of analysis.CONCLUSION：Domestic rhGH has similar effect to imported rh-GH in the treatment of children growth hormone deficiency，while domestic rhGH has price advantage.

Children primary growth hormone deficiency；Recombinant human growth hormone；Pharmacoeconomic evaluation；Cost-effectiveness analysis

R725.8；R956

C

1001-0408（2012）30-2795-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.05

2011-12-09

2012-03-30）

Δ重慶市教委立項課題（KJ102501）

＊講師。研究方向：藥理學。電話：023-86262886。E-mail：cqpcls@sina.com

#通訊作者：副教授。研究方向：藥理學。電話：023-86262042。E-mail：jianghy200568@126.com