1例膿毒癥合并急性腎衰竭患者使用萬古霉素的藥學監護

沈艷琳，卜書紅

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥劑科，上海200092）

1例膿毒癥合并急性腎衰竭患者使用萬古霉素的藥學監護

沈艷琳＊，卜書紅#

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥劑科，上海200092）

目的：探討臨床藥師對重癥監護病房（ICU）中重癥感染患者開展藥學監護的方法。方法：臨床藥師通過藥學知識以及測定血藥濃度，對1例膿毒癥合并急性腎衰竭患者進行萬古霉素給藥方案的調整。結果：對萬古霉素進行血藥濃度監測，使其控制在適宜的濃度范圍內，則萬古霉素在膿毒癥合并腎功能衰竭患者中使用是安全而有效的。持續靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）會清除較大部分的萬古霉素，故需要提高藥物劑量。對重癥感染患者，萬古霉素谷濃度在15～20μg·mL－1時，抗感染療效比在10μg·mL－1以下更好。臨床藥師通過藥學監護保證了臨床的安全性與有效性，患者治療過程順利，病情好轉出院。結論：臨床藥師在重癥患者治療過程中應兼顧疾病、藥物與機械治療間的矛盾，協助醫師制訂個體化治療方案。

臨床藥師；膿毒癥；腎衰竭；萬古霉素；治療藥物監測

膿毒癥是重癥監護病房（ICU）的常見疾病，也是引起多臟器功能障礙綜合征（MODS）尤其是急性腎損傷（AKI）的常見原因[1]。膿毒癥由于是嚴重感染，需進行足劑量的抗感染治療；而腎衰竭時為避免腎臟毒性，藥物劑量又需控制在適宜的范圍。膿毒癥合并腎衰竭患者行持續腎臟替代治療（CRRT）時，由于CRRT對藥物清除的增加，使藥物的劑量調整變得更為復雜。萬古霉素是重癥感染患者常用的抗感染藥物，抗菌作用強，但治療窗窄，腎功能不全時容易在體內蓄積，引起腎臟毒性[2]。CRRT可以清除部分萬古霉素，又會帶來藥物治療劑量不足的風險。因此對重癥感染患者在使用萬古霉素時進行血藥濃度監測，保證濃度在有效安全的范圍內顯得尤為重要。本文介紹了臨床藥師對1例膿毒癥合并急性腎衰竭患者使用萬古霉素期間進行藥學監護的全過程，為臨床個體化給藥提供依據。

1 基本情況

患者，男性，63歲。于入院前1 d無明顯誘因下出現右側肢體偏癱，后繼出現寒戰，體溫38.7℃。心電圖：快速心房顫動。胸部CT：二尖瓣置換術后，心影增大。肺淤血伴感染。心臟彩超：二尖瓣置換術后，左房擴大，三尖瓣輕度返流。急診給予治療后體溫仍繼續上升，最高達40.6℃，并出現神志模糊。血常規：白細胞（WBC）18.2×109·L－1，中性粒細胞百分比（N%）94.5%，C反應蛋白（CRP）＞160 mg·L－1，降鈣素原（PCT）＞100 ng·mL－1。心梗三合一升高，腦鈉肽原（proBNP）＞35 000 pg·mL－1。乳酸3.2 mmol·L－1。肝腎功能進一步下降，無尿，血壓下降。為進一步診療，擬“膿毒癥、MODS、腦梗塞、二尖瓣換瓣術后”收治入院。

既往病史：患者有高血壓病史十余年；10年前曾因胸悶、氣促，行二尖瓣置換術；數年前曾因右側肢體活動障礙就診，診斷為腦梗塞。

過敏史：青霉素（+）。

2 病程記錄

入院第1日，體溫39℃。各項感染指標持續升高，血常規：WBC 20×109·L－1，N%95%，CRP＞160 mg·L－1，PCT 176.74 ng·mL－1。乳酸 5.8 mmol·L－1。肝腎功能：血清肌酐（Cr）343μmol·L－1，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）162 U·L－1。12 h尿量345 mL。患者既往心瓣膜病，曾行人工瓣膜置換術，臨床高度懷疑感染性心內膜炎，經驗性給予萬古霉素1g，ivgtt，q12h并聯合亞胺培南/西司他丁鈉1 g，ivgtt，q12h抗感染治療，同時行CRRT治療，予以持續靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）治療。

入院第2日，體溫平穩，炎癥指標有所下降，血常規：WBC 17.31×109·L－1，N%86.8%，CRP 49 mg·L－1，PCT 63.23 ng·mL－1。考慮萬古霉素對腎臟的毒副作用，在CRRT期間，給藥48 h后抽取血樣，監測萬古霉素血藥濃度。結果，萬古霉素谷濃度17.38μg·mL－1、峰濃度41.04μg·mL－1。臨床藥師判斷，該濃度在目標范圍內，建議繼續維持原劑量治療，同時關注抗感染療效和腎功能的變化。

入院第3日，血培養：金黃色葡萄球菌。根據患者的臨床癥狀及病原學依據，增加臨床診斷：疑似感染性心內膜炎。考慮由廣覆蓋的經驗治療降階梯至針對病原菌的目標治療，停用亞胺培南/西司他丁鈉。

入院第6日，患者神清，體溫37.8℃。感染指標有所好轉，血常規：WBC 7.91×109·L－1，N%78.9%，CRP 57 mg·L－1，PCT 12.27 ng·mL－1。腎功能：Cr 264.7μmol·L－1，24 h尿量31 mL。proBNP 11 329 pg·mL－1。停止CRRT治療。由于未行CRRT，萬古霉素血藥濃度預估會較前提高，造成腎毒性，臨床藥師建議根據患者肌酐清除率（CrCL）進行劑量調整。患者CrCL為28.57 mL·min－1，根據《熱病》，CrCL 10～50 mL·min－1時萬古霉素劑量為1 g，q24～96 h[3]。建議萬古霉素減量至0.5 g，ivgtt，q12h。第8日早晨達穩態時測得萬古霉素血藥濃度為：谷濃度9.47μg·mL－1、峰濃度23.04μg·mL－1。

入院第8日，患者神清，體溫有所上升，38℃。24 h尿量96 mL。當日再次行CRRT治療。考慮CRRT對藥物的清除會造成藥物濃度下降，影響療效，查閱相關資料，CVVHDF模式下萬古霉素的劑量為0.45 g～0.75 g，q12h[4]。藥師建議萬古霉素加量至0.5 g，ivgtt，q8h。測得血藥濃度為：谷濃度8.94μg·mL－1、峰濃度22.77μg·mL－1。

入院第10日，患者體溫持續升高，最高達38.4℃。24 h尿量97 mL。考慮患者體溫升高、感染未控制與第6日起萬古霉素濃度較低有關。谷濃度仍應控制在＞15μg·mL－1的目標范圍。當日未行CRRT治療，根據前次同樣未行CRRT時的血藥濃度，計算該患者的藥動學參數，以目標谷濃度15μg·mL－1計算預估的給藥方案，結果為：當給予792 mg，q12h或者432 mg，q8h時可獲得15μg·mL－1的目標谷濃度。考慮給藥的方便性，藥師建議萬古霉素給予0.5 g，q8h的劑量，該劑量預估可獲得谷濃度17.37μg·mL－1、峰濃度29.3μg·mL－1。觀察萬古霉素加量后的體溫、尿量、感染指標以及腎功能情況。

入院第11～16日，患者體溫平穩，24 h尿量持續增多至2 715 mL。炎癥指標逐漸降低，血常規：WBC 6.4×109·L－1，N%82.5%，CRP47 mg·L－1。血培養陰性。第13日測得萬古霉素實際谷濃度為16.13μg·mL－1，與預估值較符合，繼續予以該劑量治療。

入院第24日，患者體溫36.9℃，24 h尿量3 100 mL。萬古霉素已用23 d，體征平穩，無贅生物依據，炎癥指標好轉。停用萬古霉素，改用頭孢唑林降階梯治療。入院第30日轉出EICU入普通病房繼續治療。

3 討論

3.1 萬古霉素選用的必要性與安全性

患者入院時為膿毒癥休克，在感染灶不明、病原菌不明的情況下經驗性給予針對陽性菌和陰性菌的廣覆蓋抗感染治療。盡管血培養結果為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌，因患者為重癥感染，且臨床診斷為感染性心內膜炎故考慮如下：替考拉寧起效慢，不適合重癥感染，作為糖肽類的藥物，也有一定的腎毒性，且無法監測濃度，故不適合；利奈唑胺可作為膿毒癥的替代治療，但本例患者高度懷疑感染性心內膜炎，利奈唑胺對金黃色葡萄球菌只有抑菌作用，且患者心力衰竭，需控制補液量，故也不適合；本例患者無論從膿毒癥還是感染性心內膜炎考慮，使用萬古霉素療效最確切。

盡管患者合并腎衰竭，但是可以通過治療藥物濃度監測，以保證用藥的安全性與有效性。本例膿毒癥合并腎衰竭患者，經使用萬古霉素抗感染治療后，隨著感染的控制，腎功能也逐漸好轉，說明當血藥濃度控制在合適的范圍時，腎衰竭患者使用萬古霉素是安全有效的。

3.2 CVVHDF模式對萬古霉素清除的影響與劑量調整

萬古霉素說明書提示：在腎功能中重度損害時，萬古霉素劑量為每3～7日1 000 mg，即每日最大總劑量為330 mg。說明書中透析對藥物清除的影響為：血液透析和腹膜透析不能有效清除本藥，但有報道表明，血液灌注或血液濾過可提高清除率。本例患者使用的CRRT模式為CVVHDF，通過對流加彌散的原理清除溶質[5]。有研究報道，CVVHDF可清除（76±16.5）%的萬古霉素[6]。為了解本例患者CVVHDF模式對萬古霉素清除的影響，作者開展了一些初步的實驗摸索，檢測了濾液中的萬古霉素濃度，以了解本例患者行CRRT時對萬古霉素的清除情況。

患者此次CRRT期間萬古霉素給藥量為1 500 mg，濾液中總量1 000.8 mg。以上數據表明，CVVHDF模式22.5 h能清除66.72%的萬古霉素，與文獻報道基本一致，具體見表1。因此可以認為，行CVVHDF的患者由于被清除了較大部分的藥量，需要增加給藥劑量。

表1 CRRT超濾液中萬古霉素濃度Tab 1 Concentrations of vancomycin in CRRT ultrafiltrate

3.3 萬古霉素谷濃度與療效的關系

患者因膿毒癥入院，經驗性給予了萬古霉素1 g，ivgtt，q12h聯合亞胺培南/西司他丁鈉的抗感染治療，監測得萬古霉素谷濃度為17.38μg·mL－1，之后患者體征平穩，抗感染治療顯示療效。第6日患者因未行CRRT，以患者的CrCL給予0.5 g，ivgtt，q12h，穩態時谷濃度為9.47μg·mL－1。第8日，患者再行CRRT治療，盡管提高了給藥劑量至0.5 g，ivgtt，q8h，但由于CRRT對藥物的清除，谷濃度下降更多，為8.94μg·mL－1。在第6～10日間，患者的體溫升高，感染控制不佳。第10日，在未行CRRT時給予0.5 g，q8h的劑量，得到穩態時的谷濃度為16.13μg·mL－1，之后，患者體溫下降至正常。

根據萬古霉素藥品說明書和《中國國家處方集》的規定，萬古霉素使用時應監測血藥濃度，谷濃度不應超過10μg·mL－1。根據美國IDSA《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監測實踐指南（2009）》以及《萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）》要求：萬古霉素血藥谷濃度臨床上應控制在10～20μg·mL－1，至少要保持在10μg·mL－1以上，以避免發生耐藥；對復雜性感染，包括由MRSA引起心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫院獲得性肺炎等，萬古霉素血藥谷濃度應達到15～20μg·mL－1，以保證達到治療目標和提高臨床有效率。通過本例患者在不同階段的藥物濃度對應的抗感染療效，可以看出，在萬古霉素血藥谷濃度達到15～20μg·mL－1時的療效明顯優于谷濃度小于10μg·mL－1的療效。

4 小結

通過對本例患者的藥學監護，我們初步可以得到以下結論：（1）對萬古霉素進行血藥濃度監測，使其控制在適宜的濃度范圍內，則萬古霉素在膿毒癥合并腎功能衰竭患者中使用是安全而有效的；（2）CVVHDF會清除較大部分的萬古霉素，故需要提高藥物劑量；（3）對重癥感染患者，萬古霉素谷濃度在15～20μg·mL－1時，抗感染療效比在10μg·mL－1以下更好。

總之，如何在重癥患者治療過程中兼顧疾病、藥物與機械治療間的矛盾，選擇合適的藥物劑量，需要臨床藥師深入掌握藥物的特性，通過藥學的手段協助醫師制訂個體化治療方案[7]。

[1] 何 強，陳江華.膿毒癥的急性腎損傷[J].中華腎臟病雜志，2006，22（11）：655.

[2] 朱 曼，郭代紅.萬古霉素血藥濃度監測與臨床用藥行為分析[J].中國藥房，2010，21（14）：1 282.

[3]Jay PS.桑福德抗微生物治療指南[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2010：26、189.

[4] Caroline Ashley，Aileen Currie.The Renal Drug Handbook Third Edition[M].UK：Radcliffe，2009：764.

[5] John TD，Peter GB.Handbook of Dialysis[M].北京：人民衛生出版社，2009：25-26、276-277.

[6] DelDot.Vancomycin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration[J].Br JClin Pharmacol，2004，58（3）：259.

[7] 譚 玲，劉鳳琴，孫春華.嚴重腎功能不全合并感染患者不合理應用萬古霉素分析[J].中國藥房，2003，14（12）：741.

Pharmaceutical Care for a Patient with Sepsis Complicating with Acute Renal Failure Treated by Vancomycin

SHEN Yan-lin，BU Shu-hong
（Dept.of Pharmacy，The Affiliated Xinhua Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To explore the method that clinical pharmacists carry out the pharmaceutical care for patient with severe infection in ICU.METHODS：Based on knowledge of pharmacy and determining plasma concentrations of vancomycin，clinical pharmacist adjusted the vancomycin dosage regimens for a patient with sepsis complicating with acute renal failure.RESULTS：It was safe and efficient to treat the patients suffering from sepsis and renal failure with vancomycin by monitoring the plasma concentration and controlling it in the appropriate range.In order to compensate the loss of vancomycin removed by continuous veno-venous hemodiafiltration（CVVHDF）treatment，the dose must be increased.For severely infected patients，anti-infective efficacy of vancomycin ranged 15～20μg·mL－1was better than under 10μg·mL－1.Clinical pharmacists ensured the clinical safety and efficacy through the pharmaceutical care，and the patient experienced the treatment process smoothly and was improved greatly to leave hospital.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists help doctors formulate individual dosage regimens for severe patients，while contradictions among disease，drug and mechanical treatment should be taken into consideration.

Clinical pharmacist；Sepsis；Renal failure；Vancomycin；Therapeutic drug monitoring

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）30-2790-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.03

＊藥師。研究方向：臨床藥學。電話：021-25077154。E-mail：matyilin@163.com

#通訊作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：021-25077151。E-mail：sophia5237@126.com

2012-04-02

2012-05-23）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0591-87878026。E-mail：sanyuzhang@163.com

＃通訊作者：主管藥師，碩士。研究方向：抗感染藥物臨床藥學。E-mail：fangjie573@sohu.com