鹽酸吡格列酮對高血壓病伴胰島素抵抗患者的降壓及腎保護作用的研究

張華山 郭春霞 陳威

鹽酸吡格列酮對高血壓病伴胰島素抵抗患者的降壓及腎保護作用的研究

張華山 郭春霞 陳威

目的研究鹽酸吡格列酮對高血壓患者伴胰島素抵抗的腎臟保護作用。方法 將于2010年10月至2012年08月于我院確診為高血壓病，同時合并胰島素抵抗的患者83例，隨機分為兩組，治療組41例，給予厄貝沙坦+鹽酸吡格列酮，對照組42例給予厄貝沙坦+二甲雙胍。治療前及治療3個月后分別測定血壓、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(InS)、MA及CysC。結果兩組患者治療后血壓均有明顯下降，治療組下降幅度超過對照組，P＜0.01;兩組MA及CysC均有顯著下降，達到統計學差異，其中治療組比對照組下降更明顯，P＜0.01;治療組的胰島素水平下降，胰島素抵抗指數下降，達到統計學差異，P＜0.01，對照組的胰島素水平改變無顯著性差異。結論對于高血壓并胰島素抵抗患者，鹽酸吡格列酮能夠改善胰島素抵抗、降低血壓、減輕腎臟早期損害。

鹽酸吡格列酮;高血壓;胰島素抵抗

2012年5月16日發布的2012年世界衛生統計，全球有30%的成年人患有高血壓;由此引發的高血壓腎病發生率明顯增加，自然人群中的年發病率為98-198/100萬人口，因此加強對高血壓的控制迫在眉睫。同時胰島素抵抗(insulin sistance，IR)是心血管疾病的獨立危險因素，與原發性高血壓的發生、發展以及預后有密切的關系，因此治療高血壓病應該關注藥物對IR的影響［1］。高血壓可導致腎臟損害，早期表現為尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)的增加，同時胰島素抵抗是MA及CysC增加的獨立危險因子。厄貝沙坦是一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在降低血壓的同時能夠能夠減輕高血壓患者的早期腎臟損害，而吡格列酮是改善胰島素抵抗的常用藥物，能改善胰島素的敏感性，減輕lR。本研究將二者聯用，目的在于探討厄貝沙坦聯合吡格列酮治療高血壓伴IR患者的腎臟保護作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2010年10月至2012年8月于我院門診或住院患者。入選標準：①符合《中國高血壓防治指南》制定的原發性高血壓的診斷標準［2］;②經口服葡萄糖耐量試驗及胰島素釋放試驗證實存在胰島素抵抗［3］。排除標準：①繼發性高血壓;②糖尿病、腎上腺疾病、胰腺疾病及其他內分泌疾病;③肝、腎功能異常;④入院或就診時已使用厄貝沙坦或比格列酮及類似藥物。共入選患者83例，其中男48例，女35例，年齡(49±10)歲。隨機分為治療組和對照組，治療組41例，對照組42例。治療組：男26例。女15例;年齡(50±9)歲;高血壓病病程(7±1)年;收縮壓(162±14)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，舒張壓(96 ±5)mm Hg。對照組：男26例，女16例;年齡(48±9)歲;高血壓病病程(8±1)年;收縮壓(160 ±13)mm Hg，舒張壓(97±6)mm Hg，兩組在性別、年齡、高血壓病程、血壓、血糖、胰島素水平、MA及CysC方面差異無統計學意義.具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予鹽酸吡格列酮15 mg/d+厄貝沙坦150 mg/d，對照組給予厄貝沙坦150 mg/d，兩組均于治療3個月后比較療效。

1.3 試劑和儀器 儀器與試劑日立717 0全自動生化分析儀;上海醫療設備廠出產的臺式血壓計(滬000281號)，胱抑素C、尿mALB檢測試劑盒及配套的標準液和質控品由寧波瑞源生物科技有限公司生產。

1.4 實驗方法 血壓測定方法：所有患者均采用坐位，情緒穩定，排空膀胱，30 min內禁止吸煙或飲咖啡，休息15～30 min后開始測量，測量右上臂血壓，取三次測量的平均值記錄。

所有待測對象均于22：00后禁飲禁食，次晨6時空腹肘靜脈采血，空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，胰島素采用放射免疫分析法;2 h內常規分離血清檢測血清CysC;留取晨尿10 ml，2000rpm l離心 10 min，取上清液檢測尿 mALB。

1.4 觀察指標 觀察兩組治療前后血壓、空腹血糖、胰島素水平、MA及CysC的變化，并計算胰島素抵抗指數，胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBG X FINS/22.5，取其自然對數。同時觀察患者在治療過程中有無出現不良反應。

1.5 統計學方法 全部數據均經用SPSS 13.0統計軟件分析，計算各組均數±標準差(±s)表示，組間差異的顯著性用兩獨立樣本的t檢驗;以P＜0.05為差異有顯著性的界限。

2 結果

2.1 兩組降壓療效比較

表1 兩組治療前后降壓幅度的比較(x ± s，mm Hg)

組與對照組治療后及比較 表示

2.2 兩組治療前后血糖、胰島素水平、胰島素敏抵抗指數比較(見表2)

表2 兩組治療前后化驗指標的比較(±s)

表2 兩組治療前后化驗指標的比較(±s)

注：FPG是空腹血糖，InS是空腹胰島素，HOMA-IR是胰島素抵抗指數;★示本組治療前后數據比較，P＜0.01;★★示治療組與對照組治療后比較，P＜0.01

檢驗項目 治療組對照組治療前 治療后 治療前 治療后FPG(mmol/L) 7.1±0.6 5.3±0.5★★★7.1±0.7 7.0±0.6 InS(m IU/L) 10.5±1.7 8.0±0.9★★★ 10.4±1.6 10.2±1.5 HOMA-IR 4.56±0.29 3.56±0.15★★★4.55±0.31 4.51±0.32

2.3 兩組治療前后尿微量白蛋白、胱抑素C的水平

表3 兩組治療前后尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)水平的比較(±s)

表3 兩組治療前后尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)水平的比較(±s)

注：MA代表尿微量白蛋白，CysC代表胱抑素C，★示本組治療前后數據比較，P＜0.01;★★示治療組與對照組治療后比較，P＜0.01

檢驗項目 治療組對照組治療前 治療后 治療前 治療后MA(mg/L) 32.18±4.08 23.52±3.62★★★ 31.43±0.7 27.86±3.93★CysC(mg/L) 1.51±0.67 1.15±0.42★★★ 1.49±0.66 1.33±0.54★

3 討論

大量研究證實，高血壓病患者較普遍存在胰島素抵抗。IR是糖尿病和心血管疾病共同的病理基礎［4］。IR是指外周靶組織對內源性和外源性胰島素的敏感性和反應性降低，導致正常量的胰島素產生低于正常的生理效應，常與高胰島素血癥并存［5］。因此，高血壓的治療除了常規降壓外，如果能夠同時改善胰島素抵抗，可減輕由于高胰島素血癥導致的水鈉潴留、交感神經興奮性增加等異常情況，切斷其導致高血壓的發病環節，在對高血壓的治療方面起到對因治療。

高血壓患者由于長期高血壓通過腎血流動力學異常，血管內皮激發的細胞炎癥因子作用，可導致腎血管硬化，促進腎動脈粥樣硬化，導致腎組織缺血性改變;腎臟作為高血壓損害的主要靶器官之一，其損害的程度與高血壓的嚴重程度、病程長短密切相關。高血壓腎損害以早期發現、早期診斷、早期治療作為提高治愈率和改善預后的關鍵，如能早期診斷，對治療有重大意義。

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)是指尿常規檢查尿蛋白陰性，但用放射免疫或酶免疫等敏感方法檢測其排出量增多，即24h尿白蛋白總量為30300 mg，或尿白蛋白排出率為 20200μg/min，或隨機尿白蛋白/肌酐比率為30300ug/mg。越來越多的研究表明：MA與導致心血管疾病的危險因素共存。高血壓由于腎臟血流動力學異常，導致腎臟損害，尿蛋白的排泄增加，其中微量白蛋白尿出現在腎臟損害的早期，較尿常規檢查尿蛋白陽性更為敏感，是衡量高血壓早期腎臟損害的敏感指標之一。

CysC作為一種小分子蛋白，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，所有有核細胞都能產生。其無組織學特性，易經腎小球濾過，再由近曲小管吸收并迅速分解代謝，其產生速率恒定，不受年齡、性別、炎性反應和體質量指數的影響，與腎小球濾過功能具有良好的相關性，且在血尿素肌酐正常就已升高，是評價腎功能早期損害的靈敏標記物［6］。因此，CysC可作為判斷高血壓腎損害早期的輔助診斷指標之一。

鹽酸比格列酮是噻唑烷二酮類藥物，是體內過氧化體增殖物激活受體Y(PPAR y)高親和力的配體，能夠增加胰島素敏感性、降低IR，在臨床上已經廣泛用于糖尿病的治療，并且有效調控血糖、血脂，其保護腎臟的作用機制可能有：①通過激活即ARy影響參與糖代謝的關鍵酶和蛋白基因的表達，使引起胰島素抵抗的有關細胞因子減少，從而改善胰島素抵抗和高胰島素血癥;②促進腎小球基底膜中帶負電荷的富含硫酸乙酞肝素的蛋白多糖合成，使濾過屏障負電荷增加，減少蛋白濾過，抑制系膜細胞和基質增生，通過減輕腎皮質內皮素一內皮型一氧化氮合酶平衡異常，保護腎血管內皮功能，并改善血管內皮細胞內分泌功能;③通過降低甘油三酯、抗高血壓、改善炎癥和動脈粥樣硬化而起到保護腎臟的作用。

本研究結果顯示，兩組患者治療前后血壓有明顯下降，治療組患者血壓下降程度比對照組更為明顯，達到統計學差異，P＜0.05;在胰島素抵抗指數的對比上，治療組治療前后有顯著下降，而對照組下降不明顯;治療組比對照組胰島素抵抗指數有明顯下降，達到統計學差異，P＜0.01;同時與高血壓病預后相關相關的尿微量白蛋白、胱抑素C在兩組也有顯著下降，在治療組下降較對照組更為明顯，統計學分析示P＜0.01。上述結果提示在改善胰島素敏感性、降壓、減輕高血壓早期腎臟損害等方面，聯合應用胰島素增敏劑比單用常規降壓藥物有著更為顯著的優越性。

［1］HDuston MC，13asile J，Bastermann WH，et al.Addressing the global cardiovascular risk of hypertension.dyslipidamia and insulin resistance in the southeastern United States.Am J Med Sei。2005。329(6)：276-291.

［2］華琦.解讀《中國高血壓防治指南＞(2005年修訂版)(一)高血壓診療新進展.中國心血管病研究雜志，2006，4(2)：85-88.

［3］Yokoyama H，Efnoto M，Fujiwara S，et al.Quantitative insulin sensitivity check index of homestasismodel assessrment are useful indexes of insulin resistance in type 2 diabetic patients with wide range of fasting plasma glucose.JClin Endocrinol Metab，2004，89(3)：1481-1484.

［4］Lebovitz HE.Insulin resistance-a common link between type 2 diabetes and cardiovascular disease.Diabetes Obes Metab，2006，8(3)：237-249.

［5］Vitale C，M∞azzi G，VolterraniM，et a1.Metabolic syndrome.Minerva Med，2006，97(3)：219-229.

［6］Stevens LA，Coresh J，Schmid CH，et al.Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum ereatinine：a pooled analysis of 3418 individuals with CKD.Am JKidney Dis，2008，51(3)：395-406.

264300 山東榮成市人民醫院心內科(張華山);威海市婦女兒童醫院(郭春霞 陳威)