復方丹參注射液聯合三維適形放療同步化療治療局部晚期非小細胞肺癌

劉仙明 郭建平 孫建剛 周爾璽 王曉燕

山東省淄博市婦幼保健院腫瘤科，山東淄博 255021

復方丹參注射液聯合三維適形放療同步化療治療局部晚期非小細胞肺癌

劉仙明 郭建平 孫建剛 周爾璽 王曉燕

山東省淄博市婦幼保健院腫瘤科，山東淄博 255021

目的 評價復方丹參注射液聯合三維適形放療（3DCRT）同步化療治療局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效和副作用。 方法92例局部晚期NSCLC患者分為兩組，其中丹參組43例采用復方丹參注射液聯合三維適形放療同步化療，對照組49例采用三維適形放療同步化療，化療采用多西他賽+順鉑方案，化療周期為6個周期。對兩組臨床療效和不良反應進行評價。 結果 丹參組近期有效率為58.1%，中位生存期為18.25個月，對照組近期有效率為34.7%，中位生存期為13.93個月；丹參組放射性肺炎的發生率小于對照組，兩組近期療效和遠期療效差異均有統計學意義（P＜0.05）。 結論 復方丹參注射液可以提高晚期NSCLC的臨床療效，并減少放射性肺炎的發生率。

復方丹參注射液；三維適形放療；同步化療；非小細胞肺癌；放射性肺炎

復方丹參注射液是一種純中藥制劑，是丹參和降香的水溶性提取物，其主要成分為水溶性酚性酸、丹參酮、異丹參酮等，主要用于治療心腦血管疾病，近年來發現它還具有抗腫瘤轉移作用[1]，而協同放化療用于治療腫瘤的報道較少。本文回顧性分析我院腫瘤科2008年3月～2011年12月采用復方丹參注射液聯合三維適形放療同步化療治療局部晚期NSCLC患者資料來判斷復方丹參注射液對治療局部晚期NSCLC的療效和副作用有何影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年3 月～2011年12月我院腫瘤科收治局部晚期NSCLC患者92例，根據治療模式不同分為兩組，43例采用復方丹參注射液聯合三維適形放療同步化療稱為丹參組，49例采用三維適形放療同步化療稱為對照組，所有患者均經病理或細胞學證實，列入本研究的患者選擇符合以下標準：①一般狀況良好，KPS評分≥60分；②預計生存期＞3個月；③無或僅有少量惡性胸腔積液或心包積液；④患者均為初治患者，未接受過放化療；⑤腎功能及血常規、心電圖大致正常。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

放療采用3DCRT治療，大體腫瘤區（GTV）包括原發病灶、短徑大于1.0 cm的淋巴結，臨床靶區（CTV）在GTV的基礎上向四周外擴1.0 cm，計劃靶區（PTV）在CTV的基礎上向上下外擴 1.0～2.0 cm，向左右外擴1.0～1.5 cm；以 PTV幾何中心為射野等中心，一般采用4～6個野；80%～95%等劑量面完全覆蓋PTV。放療劑量50～70 Gy/25～35次，5次/周，采用常規分割，單次劑量2 Gy，重要組織器官如心臟等受照射劑量均控制在其耐受量之下。同步化療方案為多西他賽75 mg/m2入生理鹽水250 mL靜滴，第1日，順鉑30 mg/m2入生理鹽水250 mL靜滴，第1～3天，28 d為1個周期，在放療期間內完成2個周期化療，共6個周期。復方丹參注射液在僅丹參組中使用，用法為每天復方丹參注射液14 mL入生理鹽水250 mL靜滴，在整個放療周期及化療過程中使用。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.3 觀察指標及評價標準

①評價近期療效：患者在所有治療結束后復查胸部CT、顱腦CT、彩超，采用WHO的分類標準對近期療效進行評級：完全緩解（CR）：所有可測量的病灶完全消失，持續時間≥1個月；部分緩解（PR）：所有可測量的病灶縮小≥50%，持續時間≥1個月；穩定（SD）：病灶縮小＜50%，或增大未超過25%；進展（PD）：1個或多個病灶增大≥25%，或出現新的病變。近期有效率=CR+PR。②評價遠期療效：從治療開始到死亡或截止日期2011年12月，隨訪0～24個月以觀察遠期治療效果，對于在觀察期內失訪的患者記錄其最后一次隨訪時間，對于24個月后依然存活的患者不再隨訪，評價總生存率及中位生存時間。③不良反應：參考RTOG急性放射損傷標準來評定治療中出現的組織損傷情況[2]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行數據統計分析，對可能患者的臨床因素進行單因素統計分析，計數資料采用χ2檢驗，通過Kaplan-Meier方法來進行計算兩組總的生存率，并用logrank檢驗差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

丹參組患者的CR率為4.65%，PR率為53.49%，SD率為34.88%，PD率為6.98%。對照組患者的CR率為0，PR率為34.69%，SD率為 48.98%，PD率為16.33%。CR、PR的患者認為治療有效，兩組近期有效率分別為58.1%、34.7%。經χ2檢驗兩組患者在近期有效率上差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 遠期療效

兩組所有患者跟蹤0～24個月以觀察遠期治療效果。用Kaplan-Meier方法計算丹參組患者中位生存期為18.25個月，對照組患者中位生存期為13.93個月，兩組患者總體生存率采用log-rank檢驗顯示差異有統計學意義（P=0.007）。兩組患者累計生存曲線見圖1。

表2 兩組近期療效比較（例）

圖1 兩組患者累計生存曲線

2.3 不良反應

兩組不良反應主要為骨髓抑制、消化系統反應和放射性肺炎。丹參組和對照組在Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制和消化道反應發生率上差異無統計學意義（P＞0.05），在Ⅱ～Ⅳ度放射性肺炎的發生率上差異有統計學意義（（P＜0.05）），丹參組的放射性肺炎發生率低于對照組。見表4。

3 討論

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，國內肺癌的發病率和死亡率占城市惡性腫瘤的首位。NSCLC占全部肺癌患者的80%，臨床就診的NSCLC大多數為中晚期，占40%以上。局部晚期NSCLC患者，已失去了手術機會，目前已被廣泛接受的治方式為放化療綜合治療，尤其放化療同步效果較好[3]。中晚期NSCLC患者由于其腫瘤原發或部分遠處轉移病灶瘤體負荷較大，腫瘤部分多出現纖維化和血運循環障礙，造成部分瘤體組織血氧供應減少，呈缺氧狀態。腫瘤的缺氧狀態可誘導促進血管形成的多種細胞因子釋放，并由此增進腫瘤的生長和轉移。

缺氧狀態下的腫瘤細胞對放化療均不敏感，乏氧腫瘤細胞有明顯的放射抵抗，此外由于腫瘤局部血運循環障礙，使化療藥物難以到達瘤體（如腫瘤中心部位）或到達后也不能形成一個有效的藥物濃度，以致化療藥物作用不能取得應有的效果。改善腫瘤局部血運循環和血氧狀態，可提高局部晚期NSCLC的放化療療效。目前放化療綜合治療是治療局部晚期NSCLC的重要手段，但放化療常常存在不同程度的毒副作用，如免疫功能低下、骨髓毒性反應、放射性肺炎等。因此，如何提高放化療的療效、提高患者的免疫應激能力和改善患者的臨床癥狀、減輕放化療的不良反應是目前改善腫瘤患者生存質量的重要組成部分。

近年來復方丹參注射液越來越多應用于腫瘤的治療，綜合復方丹參注射液的抗腫瘤機制，可能為：①丹參酮對人肺癌細胞株的生長和增殖具有顯著的抑制作用，并具有誘導肺癌細胞分化和凋亡的作用[4-5]；復方丹參能通過改變腫瘤細胞膜影響腫瘤細胞與宿主組織的親和力，具有一定的抗肺癌細胞黏附和腫瘤轉移作用。②復方丹參對動脈平滑肌細胞電壓依賴性鈣通道及受體操縱性鈣通道均有抑制作用，能產生擴血管效應，可以改善血液流變性和調節血液黏稠度，改善腫瘤局部的血液循環及血氧狀態，提高腫瘤血管對放射線及化療藥物的敏感性[6-8]。③丹參對免疫功能具有調整作用，能促進T細胞數量的增多，提高淋巴細胞的轉化率，并保護化療時細胞免疫功能[9-10]。梁啟廉等[11]報道復方丹參能增加中晚期NSCLC的化療療效并減輕化療副反應。王安峰等[12]報道復方丹參能改善化療患者的生活質量。王勇等[13]認為，MVP方案聯合復方丹參注射液，為治療晚期NSCLC較好方案。

表4 兩組不良反應比較（例）

肺是對放射線較敏感的臟器之一，正常的肺組織在胸部的放射治療時也會受到損傷[14]。放射線直接損傷肺泡上皮和毛細血管內皮細胞，使毛細血管水腫，發生肺水腫，繼之小血管和支氣管壞死，出現肺纖維化和肺硬化，而很大一部分患者因機體受到放射線的影響，免疫狀態呈現較低的狀極易發生肺部感染[15]。而患者發生肺部感染對患者的健康狀態及生存質量等都造成不利影響。放射性肺炎的發病機制仍不十分明確，涉及血管內皮細胞以及肺泡上皮細胞損傷，炎性因子的表達及細胞乏氧等。目前認為細胞生長因子參與了放射性肺炎的發生、發展，主要包括 TGF-β1、TNF-α、IL-1、IL-6 等，這些細胞因子的持續釋放，促進炎性細胞的浸潤、聚集和活性，導致急性放射性肺炎的發生[16]。大量研究表明TGF-β1可能起了關鍵性的作用[17]，并證實血漿或組織內的TGF-β1的含量變化可作為肺損傷的預測措施之一[18]。本研究證實復方丹參注射液可以防治放射性肺炎的觀點，其機制可能為：①消除炎性反應，減少炎性細胞釋放多種細胞因子，抑制膠原合成和TGF-β1的表達；②改善微循環，抑制血小板聚集，減輕血管閉塞，減少肺細胞變性、壞死，抑制膠原纖維合成；③調節免疫，增強機體免疫功能，降低肺膠原蛋白含量；④抑制因照射產生的過多自由基，減輕Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷，進而使Ⅱ型肺泡上皮細胞所釋放的TGF-β1等細胞因子水平降低，肺組織羥脯氨酸含量減少，減輕放射性肺損傷。王彥刈等[19]報道復方丹參可明顯抑制高轉移性人肺癌細胞表面CD44、CD54的表達。復方丹參對高轉移性人肺癌細胞的黏附性也具有明顯的抑制作用，并可抑制黏附分子CD44、CD45的表達。李廣虎等[20]報道丹參酮ⅡA可降低分次照射大鼠肺組織羥脯氨酸和TGF-β1含量，對放射性肺纖維化具有防治效果。張茹慧等[21]用動物實驗與臨床觀察，認為丹參作為抗氧化劑，可以應用于頸部鱗癌BLM化療的患者，減輕肺部的損傷，防止肺間質纖維化的出現。權循鳳等[22]報道，用丹參制劑配合放療40例與單純放療對照，放射性肺損傷發生率有顯著差異。

本臨床研究結果表明，聯合應用復方丹參注射液可以提高局部晚期NSCLC同步放化療的臨床療效，改善患者的生存期，并減少放射性肺炎的發生率，減輕其程度，具備較高的臨床應用價值。

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Salvia Miltiorrhiza Injection combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

LIU Xianming GUO Jianping SUN Jian'gang ZHOU ErxiWANG Xiaoyan
Department of Oncology,Zibo Maternal and Child Health Hospital,Shandong Province,Zibo 255021,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse reactions of local advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)treated with Salvia Miltiorrhiza Injection combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.Methods92 patients with advanced NSCLC were divided into two groups,43 cases of Salvia Miltiorrhiza group were treated with Salvia Miltiorrhiza combined with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.49 cases of control group were treated with 3-D conformal radiotherapy and synchronous chemotherapy.The chemotherapy project was Docetaxel plus Cisplatin,All patients were given 6 periods.The two groups were evaluated the efficacy and adverse reactions.ResultsThe short-term efficacy was 58.1%in the Salvia Miltiorrhiza group and 34.7%in the control group.The median survival time was 18.25 months in the Salvia Miltiorrhiza group and 13.93 months in the control group.There was more decreased incidence of radiation pneumonitis in Salvia Miltiorrhiza group than that in control group.There was significant difference in short-term and long-term efficacy between the two groups (P＜0.05).ConclusionSalvia Miltiorrhiza can improve the efficacy of patients with advanced NSCLC,and decrease the incidence of radiation pneumonitis.

Salvia Miltiorrhiza Injection;3-D conformal radiotherapy;Synchronous chemotherapy;Non-small cell lung cancer;Radiation pneumonitis

R734.2

A

1673-7210（2012）08（a）-0099-03

2012-03-29 本文編輯：張瑜杰）