飲食對地高辛藥動學的影響研究

宋曉勇 張世清 馬傳根 張曉堅 張永州 吳先闖 朱劍峰

飲食對地高辛藥動學的影響研究

宋曉勇 張世清 馬傳根 張曉堅 張永州 吳先闖 朱劍峰

目的 研究飲食對健康受試者單劑量口服地高辛(DIG)片血藥濃度的影響。方法 20名男性健康志愿者隨機分為2組，每組10人，試驗開始前一晚禁食10 h，晨起后口服地高辛片0.25 mg，另一組在進食后5 min口服地高辛片0.25 mg。經1周清洗期后，兩組交叉試驗。采用化學發光法測定人血漿中地高辛的濃度，采用3p97軟件計算藥動學參數并比較進食或空腹對藥動學的影響。結果 空腹和進食后服用地高辛片，血漿地高辛藥物tmax分別為(6.33±0.60)h、(7.13±1.32)h，Cmax分別為(1.82±0.045)ng/ml、(1.81 ±0.039)ng/ml，AUC0-12 分別為(19.47 ±7.34)ng/(h·ml)、(20.65 ±7.95)ng/(h·ml)，t1/2z分別為(6.45±0.76)h、(7.01±0.87)h，MRT0-12 分別為(8.43±2.34)h、(9.13±3.27)h。上述藥動學參數經t檢驗無統計學意義(P＞0.05)。結論 空腹喝進食后服用地高辛片，其各藥動學參數無顯著性差異，可認為進食對本藥在男性健康人體內的代謝無影響。

進食;地高辛;免疫化學發光法;藥動學

地高辛(digoxin，DIG)是臨床上常用的強心苷類藥物，主要用于慢性充血性心力衰竭及心房纖顫、心房撲動等的治療。DIG治療范圍小，安全范圍狹窄，治療量已接近60%的中毒劑量，藥動學、藥效學個體差異大，且血藥濃度與藥物的療效和毒性密切相關。許多藥物與DIG同時服用會產生有臨床意義的藥動學、藥效學相互作用，引起DIG中毒或治療失敗［1-4］。目前尚無關于飲食引起DIG藥動學改變的體內外研究報道。本實驗選擇健康志愿者20名，考察飲食對DIG口服給藥在人體內藥動學的影響。探討飲食對DIG的血藥濃度的作用及潛在的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 儀器 Access 2免疫化學發光分析系統(美國Beckman Coulter公司);LD5-2A型高速離心機(北京醫用離心機廠)。

1.1.2 試藥 地高辛片(上海信誼藥廠有限公司，批號：111103);地高辛測定試劑盒(免疫化學發光法)(批號：023760)，購自Beckman Coulter公司(貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司銷售)。去離子水由本醫院血液透析科制備。

1.2 方法

1.2.1 樣本測定 抽取2～3 ml全血樣品于抗凝管內，渦旋混勻，靜置3～5 min，3000 r/min離心10 min，將上清液倒入樣品杯中，按照 Beckman Coulter公司 Access 2免疫測定系統的標準操作規范及試劑使用說明，用 Access 2 Digoxin相應試劑盒處理樣本并進行檢測，地高辛濃度范圍為：0.20～6.0 ng/ml，定標范圍為：0 ～ 6.26 ng/ml。

1.2.2 受試者選擇 20名男性健康受試者，年齡(32.7±2.26)歲，身高(170.21±6.62)cm，體重(63.2±7.4)kg，試驗前進行病史詢問和體格檢查，心電圖、胸透、肝腎功能、血常規、尿常規檢查等均正常。受試者試驗前2周及試驗期間未服用其他任何藥物，無煙酒嗜好。受試者知情所進行試驗的目的、方法和意義，對可能發生的藥品不良反應表示理解并書面簽署知情同意書。試驗方案經河南大學淮河醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2.3 給藥方案 受試者隨機分為2組，一組受試者在試驗前禁食約10 h，于次日早晨空腹口服地高辛片0.25 mg，用200 ml溫水送服，給藥后4 h進統一飲食，并嚴格控制進餐量。另一組受試者在試驗前禁食約10 h，于次日早晨進統一飲食(標準早餐：包括2片面包、1杯牛奶、1個雞蛋、2片火腿腸、1份蔬菜，25～30 min內吃完)后5 min立即口服地高辛片0.25 mg，用200 ml溫水送服，給藥后4 h進統一飲食。1周清洗期后2組交叉。分別于給藥前(0 h)及給藥后0.5、0.75、1.0、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、36 h 于上臂肘靜脈各取血1次，每次2 ml，肝素抗凝管。靜置10 min后3000 r/min，離心5 min，上Access 2進行免疫化學發光法測定。

1.2.4 標準曲線 分別吸取標準曲線項下的各濃度標準樣品一份，按樣本測定項下方法制作標準曲線。標準曲線合格的判斷標準均為方差根(RMSE)＜1.0，且各濃度點的極差(PERR)均在-2.0～ +2.0以內，同時符合這兩個條件的標準曲線視為可用做血樣的測定。在開啟新試劑盒時，先進行低(L)、中(M)、高(H)質控的測定，當低、中、高質控實測值均在要求范圍內，則可直接用于樣本測定，否則再重新制作標準曲線，然后再測定低、中、高質控樣本。

1.2.5 精密度及準確度 分別取低、中、高濃度的DIG質控品，按樣本測定項下的方法，同時處理低、中、高(0.5、1.0、2.0 ng/ml)質控樣本各5份，分5次測定，每次測定低、中、高質控樣本各一份。記錄數值并進行數據處理，求出平均值，CV%;按樣本測定項下的方法，每天取低、中、高(0.5、1.0、2.0 ng/ml)質控樣本各一份，測定其濃度，分別于5 d測定。記錄數值并進行數據處理，求出平均值、標準差和CV%，分析地高辛血藥濃度測定的日內、日間變動性和回收率。日內、日間變異 CV均在±10% 以內;回收率也在90% ～110%之間，見表1。

表1 化學發光法法測得的DIG精密度和準確度結果s，n=5)

表1 化學發光法法測得的DIG精密度和準確度結果s，n=5)

項目 濃度(ng/ml)/%DIG 0.50 0.49±0.016 3.23 0.50±0.016 3.16 99.3日內 日間測得量(ng/ml) CV/% 測得量(ng/ml)CV/% 回收率±4.44 1.0 1.04±0.029 2.76 0.99±0.034 3.46 102.2±3.34 2.0 2.03±0.021 1.02 2.01±0.044 2.21 105.0±4.05

圖1 20名健康受試者單劑量口服地高辛片0.25 mg后地高辛的藥-時曲線

2 結果

2.1 進食對地高辛藥動學的影響

2.1.1 藥時曲線 采用上述免疫化學發光法測定給藥后各時間點血漿中地高辛的濃度，由20名受試者不同時間的血藥濃度數據，求出其平均值及標準差，藥-時曲線見圖1。

2.1.2 藥動學參數 采用3p97計算機軟件(中國數學藥理學會)，計算各個體的藥動學參數，地高辛的血藥濃度達峰時間(tmax)及達峰濃度(cmax)為實測值，20名受試者空腹和進食后口服地高辛片0.25 mg后的藥動學參數見表2。由表2可知，進食對tmax延長趨勢、對cmax有降低趨勢，但配對t檢驗結果顯示主要藥動學參數 tmax、cmax、AUC、t1/2z、V/F、CL/F、MRT0～12在空腹和進食后2組間的差異均無統計學意義(P＞0.05)。

表2 20名健康受試者口服地高辛片0.25 mg后地高辛的藥動學參數

3 討論

影響藥物療效的因素眾多，其中食物是影響藥物療效眾多因素中不可忽視的影響因素［5］。當食物與藥物同時服用時，胃腸道中的食物可以通過改變藥物的吸收速度和程度、代謝和排泄等改變口服藥物的生物利用度，從而影響藥物的療效和毒性。常規膳食不影響地高辛的生物利用度［6］，攝入大量膳食纖維時生物利用度明顯降低［7］。本研究表明，常規進食對地高辛的吸收總量無影響，對地高辛的速度略有影響，與文獻［6］報道一致。食物延緩地高辛的吸收，使達峰時間延長、峰濃度稍有下降，但未達到統計學差異。這可能與樣本量較少、個體變異較大有關，需要對個體基因分型、酶代謝等作進一步探討。

近年大量的臨床藥理研究均顯示食物對口服藥物的吸收有著廣泛的影響。目前，國內、外的新藥研究中，逐漸強調食物是否影響口服藥物的生物利用度，重視并了解食物對藥物口服吸收的影響，對于提高地高辛的療效，減少不良反應的發生，提高臨床合理用藥水平具有重要的意義。

［1］吳文珊，楊洪鳴，唐金寶.地高辛血藥濃度測定方法的應用與分析.中國實用醫藥，2008，3(1)：149-151.

［2］林紅.兒童地高辛血藥濃度監測及影響因素分析.兒科藥學雜志，2010，16(3)：31-32.

［3］蔡泳.196例地高辛血藥濃度監測及影響因素分析.海峽藥學，2011，23(5)：250-253.

［4］陳榮，夏宗玲.老年心衰患者口服地高辛群體藥動學模型的建立.中國醫院藥學雜志，2011，31(12)：975-978.

［5］秦靜海，姬濤，管鴿，等.飲食因素對藥物療效的影響.臨床合理用藥，2010，3(19)：103-104.

［6］易丹，吳翠芳，劉世坤.食物對心血管系統藥物作用的影響.中國新藥與臨床雜志，2006，25(6)：462-464.

［7］施志云.食物與藥物作用的影響.中國誤診學雜志，2009，9(6)：1506.

Effect of diet on the pharmacokinetics of digoxin

SONG Xiao-yong，ZHANG Shi-qing，MA Chuan-gen，et

al.Huai He Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China

Objective To assess the influence of food on the pharmacokinetics(PK)of digoxin after a single oral dose.Methods 20 healthy volunteers were randomly divided into 2 groups with each group of 10 persons.One group

0.25 mg Digoxin tablet at once after fasting 10 hours(treatment A).Another group received 0.25 mg Digoxin tablet 5 min after completion of a standard breakfast(treatment B)，with the dosing sequence randomized(A/B or B/A).The washout period between the two doses was 1 week.The plasma concentrations of Digoxin were determined by ACCESS 2 immunochemiluminometry.3p97 software was adopted to calculate pharmacokinetic parameters and the effect of diet and fasting on pharmacokinetics of digoxin were compared.Results Under the condition of fasting vs.diet，the main pharmacokinetic parameters of Digoxin were as follows：tmax(6.33 ±0.60)h vs.(7.13 ±1.32)h，cmax(1.82 ±0.045)ng/ml vs.(1.81 ±0.039)ng/ml，AUC0～12(19.47 ±7.34)ng/(h·ml)vs.(20.65 ±7.95)ng/(h·ml)，t1/2z(6.45 ±0.76)h vs.(7.01±0.87)h，MRT 0～12(8.43±2.34)h vs.(9.13 ±3.27)h.There were no significant differences between two groups for all above pharmacokinetic parameters in t-test(P ＞0.05).Conclusion The pharmacokinetic parameters of Digoxin has no significant difference under the condition of fasting and dining.Dining has no statistically significant effect on the metabolism of Digoxin.

Diet;Digoxin;Immunochemiluminometry;Pharmacokinetics

開封市科技發展計劃項目(項目編號：120353)

475000河南大學淮河醫院(宋曉勇 張世清 馬傳根 張永州 吳先闖 朱劍峰);鄭州大學第一附屬醫院(張曉堅)

馬傳根 E-mail：wuxc128@163.com