非離子型X射線造影劑碘帕醇的合成工藝改進

吳文良 盧小逸 董道敏 張啟明

(浙江啟明藥業有限公司，浙江 上虞 312369)

碘帕醇（iopamidol，1），化學名為(S)-N，N'-雙[2-羥基-（1-羥甲基）乙基]-5-[（2S）-(2-羥基-1-氧化丙基）氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是由意大利Bracco公司開發成功，于1981年首次在意大利上市，1985年12月31日經FDA批準在美國上市，商品名為典必樂（Iopamiro），具有含碘量高、滲透壓低、耐受性好、性能穩定等優點，是一種優良的非離子型X射線造影劑，現在已廣泛應用于臨床。

經過文獻查詢，1主要有以下兩條合成路線：

路線一：以 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸（4）為原料，先與氯化亞砜生成酰氯（5），再與（S）-2-(乙酰氧基)丙酰氯 N-酰化，然后與2-氨基-1，3-丙二醇酰胺化，最后在堿性條件下水解得到1。

路線二：4先與氯化亞砜生成5，然后與2-氨基-1，3-丙二醇發生酰胺化反應生成碘化物（2），最后與（S）-2-(乙酰氧基)丙酰氯酰化得到1。[7]

本文在文獻的研究基礎上，對路線二進行了改進：以4為原料，利用微波反應，與四甲基尿素經過酰胺化反應Ⅰ得到5-氨基-2，4，6-三碘-N1，N1，N3，N3-四甲基-苯二甲酰胺（3），此過程避免了氯化亞砜的使用，對環境做出了貢獻；然后與2-氨基-1，3-丙二醇經過酰胺化反應Ⅱ，得到2；最后一步經過N-酰化反應得到1，該過程提高了反應溫度，反應時間從48小時縮短到20小時，收率從77%提高到91%，產品經732陽離子交換樹脂、717陰離子交換樹脂處理、乙醇重結晶等步驟后后含量得到提純。

實驗部分

儀器與試劑：格蘭仕微波爐、HP2000高效液相色譜儀、Bruker-400MHz型核磁共振儀 (d6一DMSO，TMS為內標)；732陽離子交換樹脂、717陰離子交換樹脂，實驗中其他所用試劑均為化學純。

5 -氨基-2，4，6-三碘-N，N'-雙(1，3-二羥基異丙基)-1，3-苯二甲酰胺（碘化物，2）

按照文獻的方法，投入 4（28g，50.1mmol），經兩次酰胺化反應，得到白色固體2（27.3g），兩步反應總收率77.4%。1H NMR(DMSO-d6)δ:3.67(d，J=4.8Hz，8H，-CH2)，3.97～3.99(m，2H，-CH).

碘帕醇（1）

將 2(27.3g，38.7mmo1)加入到 250mlDMA中，攪拌溶解，通入干燥過的氯化氫氣體（0.43g，11.8mmol），冷到 15℃，滴加(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯（40.8g，270.4mmol），體系于30℃反應20小時，蒸除溶劑，殘余物加入250ml去離子水，升溫到55℃，保溫2小時，然后冷到40℃，用2M氫氧化鈉溶液調節PH至10.5，待乙酰基水解完全后，反應混合物再冷到25℃，用732陽離子交換樹脂和717陰離子交換樹脂依次處理，除去溶液中的陽離子和陰離子。收集洗脫液，減壓蒸除溶劑后得類白色固體粗品，用無水乙醇重結晶，過濾，乙醇洗滌，50℃干燥4小時，得到碘帕醇（27.4g），收率 91.0%，純度 98.0%（HPLC）。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.39(d，J=6.8 Hz，3H，-CH3)，3.67(d，J=4.8Hz，8H，-CH2)，3.97～3.99(m，2H，-CH)，4.30～4.38(m，1H，-CH)，元素分析及光譜數據確證結構。

[1]GertzE W，WisneskiJA，Chiu D，etal.Clinical superiority of a new nonionic contrast agent (iopamidol)for cardiac angiography[J].J Am Coll Cardiol，1985，(5)：250-258.

[2]Leonid L，Andrei M，Israela B.Nanoparticles with contrast agents for diagnostic delivery system for X-rayand CT：WO，2007129311[P].2007-11-15.

[3]Yanaga Y，AwaiK，Nakayama Y，etal.Optimal dose and injection duration(injection rate)ofcontrastmaterialfor depiction of hypervascular hepatocellular carcinomas by mutidetector CT[J].Radiat Med，2007，25(6):278-288.

[4]Savac AG.Non-ionic X-ray contrast agents:GB，1472050[P].1977-04-27.

[5]張吉泉，王建塔，湯磊.碘帕醇的合成[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（5），326-328.

[6]張軍輝，楊光，段希炎等.碘帕醇的合成工藝研究 [J].精細與專用化學品，2011，19（6）：26-29.

[7]Anelli Pier Lucio，Brocchetta Marino et a1.A process for the preparation of iopamidol and the new intermadiates therein [P].WO0244132，2002-06-06.

[8]盧小逸，吳文良，張啟明等.一種非離子型造影劑關鍵中間體--碘化物的合成[J].浙江化工，2011，42（07）：14-16.