鹽酸戊乙奎醚對嚴重燒傷患者早期切痂植皮術后炎性及應激反應的影響

曾憲陽，劉紀澤，楊 光

嚴重燒傷作為一種強烈的刺激，可引起明顯的應激和炎性反應，誘發全身炎性反應綜合征［1］。切痂植皮術可進一步加重燒傷患者全身炎性反應綜合征，過度的炎性反應不利于術后恢復。大量實驗證明鹽酸戊乙奎醚具有明確的抗炎及器官保護作用［2，3］，本研究擬探討鹽酸戊乙奎醚對嚴重燒傷患者早期切痂植皮術后炎性及應激反應的影響，旨在為燒傷患者術后全身炎性反應綜合征的防治提供新思路。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 病例選擇 經醫院倫理委員會和患者知情同意，2010-06至2011-04 選擇擬行切痂植皮術的體表燒傷患者40例，性別不限，20～51歲，平均(41 ±2)歲。體表燒傷總面積為69 %～87 %，手術切痂植皮面積為全身體表面積的24 %～37 %。熱水燙傷5例，石灰燒傷3例，火焰燒傷28例，電擊傷2例，硫酸燒傷2例。

1.1.2 分組 按隨機數字表分為對照組(C組)和鹽酸戊乙奎醚組(P組)，每組各20例。P組于術前10 min 靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.05 mg/kg(批號:H20090905，成都力思特制藥股份有限公司);C組給予等量生理鹽水。兩組患者在體重、年齡、性別、燒傷面積、切痂植皮面積和手術時間等方面的差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 應用鹽酸戊乙奎醚組與對照組一般資料比較(n=20;)

表1 應用鹽酸戊乙奎醚組與對照組一般資料比較(n=20;)

注:C組為對照組;P組為鹽酸戊乙奎醚組

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 術前30 min 肌注阿托品0.5 mg，咪達唑侖2 mg。入手術室后開放靜脈通路，按體重及生命體征計算輸液量，5～10 ml/(kg·h)，2組均采用靜吸復合麻醉，誘導采用靜脈注射芬太尼3 μg/kg，丙泊酚1.5～2 mg/kg，維庫溴銨0.08 mg/kg 后氣管插管，維持以吸入1.5%～2.5%七氟烷、間斷應用維庫溴銨0.02～0.03 mg/kg、瑞芬太尼0.1～0.25 μg/(kg·min)。2組均用麻醉機控制呼吸頻率(RR)12～18次/min，潮氣量(VT)8～10 ml/kg，吸呼比(I∶E)1∶2。根據呼氣末二氧化碳(PETCO2，在35～45 mmHg 之間)調節呼吸參數。

1.2.2 監測及檢測指標 用MINDRAY PM-9000便攜式多參數監護儀(深圳邁瑞生物股份有限公司)自動監測心電圖及心率血壓和脈搏血氧飽和度。分別于給藥前(T1)、術畢(T2)、術后8 h(T3)、術后24 h(T4)及術后48 h(T5)5個時點，采靜脈血3 ml，GEM Premier 3000 型血氣分析儀(美國)進行乳酸及血糖檢測后，以3500 r/min 轉速離心10 min后，留取上清液，-70℃保存。采用ELISA 法測定血漿IL-6、IL-10 和TNF-α 水平。

1.3 統計學處理 采用SPSS11.0 統計軟件，計量數據以表示。組間一般情況比較采用兩個獨立樣本t 檢驗，采用重復測量方差分析評估組內各時間點間有無差異，每個時點上兩組比較采用兩個獨立樣本t 檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者IL-6、IL-10 和TNF-α 水平的變化 與T1時點比較，兩組患者血漿IL-6、IL-10和TNF-α 水平在T2～T5各時點均顯著升高(P＜0.05)，且均在術后24 h(T4)達到峰值。組間比較，T1時點患者血漿IL-6、IL-10 和TNF-a 水平的差異均無統計學意義(P＞0.05);P組術后各時點IL-6 和TNF-α 水平均較C組顯著降低(P＜0.05)。而P組IL-10 水平在術后各時點與C組的差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。

2.3 兩組患者血糖和乳酸的變化 與T1時點比較，兩組患者血糖和乳酸濃度在T2～T5各時點均顯著升高(P＜0.05)，且在術后8 h(T3)達到峰值。組間比較，T1時點患者血糖和乳酸濃度的差異均無統計學意義(P＞0.05);P組術后各時點血糖和乳酸濃度均較C組顯著降低(P＜0.05，表3)。

表2 應用鹽酸戊乙奎醚組與對照組TNF-α、IL-6 和IL-10 指標變化比較 (n=20;)

表2 應用鹽酸戊乙奎醚組與對照組TNF-α、IL-6 和IL-10 指標變化比較 (n=20;)

注:C組為對照組;P組為鹽酸戊乙奎醚組。與T1比較，①P＜0.05;與C組比較②P＜0.05

表3 應用鹽酸戊乙奎醚組與對照組血糖和乳酸濃度變化比較 (n=20;)

表3 應用鹽酸戊乙奎醚組與對照組血糖和乳酸濃度變化比較 (n=20;)

注:C組為對照組;P組為鹽酸戊乙奎醚組。與T1比較，①P＜0.05;與C組比較，②P＜0.05

3 討 論

研究表明，細胞因子在嚴重燒傷后的免疫紊亂中，有著舉足輕重的作用。細胞因子的作用是雙面的，在一定量內維持機體正常的免疫功能，一旦炎性失控則超量釋放，從而影響機體各個系統和器官的正常功能［4］。細胞因子通過自分泌、旁分泌及內分泌等途徑發揮作用，其中最重要的是內分泌方式，使進入血液的細胞因子隨循環作用于全身，特別是TNF-α在其中起著重要作用，可以誘導IL-1、IL-4、IL-8等的釋放，從而放大炎性反應，導致炎性由局部擴散至全身引發全身炎性反應綜合征，進而成為導致多器官衰竭的重要原因［5］。目前的研究表明，IL-6 作為一種促炎因子，在炎性過程中扮演極為重要的角色。IL-10 又名細胞因子合成抑制因子，屬于抗炎因子的一種，有多種生物學作用，主要有拮抗和調控促炎因子的作用。本研究結果表明，兩組患者血漿IL-6 和TNF-α 水平在術后各時點均顯著升高，且均在術后24 h(T4)達到峰值。提示嚴重燒傷患者早期切痂植皮術后發生細胞因子的瀑布式級聯放大反應，從而使循環中TNF-α 和IL-6 水平顯著增高。

研究表明，鹽酸戊乙奎醚在拮抗M1和M3同時，能保留機體調控乙酰膽堿合理釋放負反饋機制，通過影響膽堿能抗炎通路在蛋白質水平抑制免疫細胞合成TNF-α、IL-6 等炎性因子，從而對機體產生保護作用。同時鹽酸戊乙奎醚還阻斷煙堿型Nl 受體，可以使交感神經恢復常態，減少腎上腺素及去甲腎上腺素的釋放，維持交感神經β 下調免疫功能［6］。本研究結果表明，鹽酸戊乙奎醚可降低燒傷切痂植皮術患者術后8、24、48 h 血漿IL-6 和TNF-α 水平，同時各時點血漿IL-10 水平組間未見明顯差異，提示鹽酸戊乙奎醚減輕了TNF-α 和IL-6 對炎性細胞的活化，降低了炎性反應，同時維持機體內在抗炎機制，以對抗體內升高的促炎因子，從而限制炎性反應。

燒傷引起的疼痛、組織壞死及隨之發生的休克、感染、手術等均可刺激中樞神經系統，從而激活植物神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸，直接或經釋放大量的兒茶酚胺、糖皮質激素、神經速激肽和多種神經肽等間接調節機體的炎性反應。業已證實血糖和乳酸是反映機體應激狀態和內臟灌注的敏感經濟指標。本研究顯示，嚴重燒傷患者早期切痂植皮術后血糖和乳酸同步升高，證明了其存在應激反應性高血糖及循環障礙，而鹽酸戊乙奎醚可降低應激反應，P組術后血糖和乳酸濃度均較C組顯著降低。鹽酸戊乙奎醚在燒傷切痂植皮術后良好的抗應激反應作用，與其競爭性阻斷M 乙酰膽堿受體，通過阻滯乙酰膽堿間接地抑制兒茶酚胺的釋放，從而抑制α 及M 型受體的生理效應，解除血管平滑肌痙攣、改善微循環等作用有關［7］。同時還能提高細胞對缺血、缺氧的耐受性，穩定細胞膜，溶酶體和線粒體等細胞器的膜結構，減少溶酶體的釋放和抑制花生烯酸代謝產生，降低毛細血管的通透性，有抗炎、抗應激反應作用［8］。

綜上所述，預先給予鹽酸戊乙奎醚0.05 mg/kg可減輕嚴重燒傷患者早期切痂植皮術后的炎性及應激反應，其具體機制還需進一步研究探討。

［1］Han X Y，Liu H，Liu C H，et al.Synthesis of the optical isomers of a new anticholinergic drug，penehyclidine hydrochloride (8018)［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15(8):1979-1982.

［2］匡新建，馬克嫻，段體武.嚴重燒傷患者早期幾種細胞因子變化的意義［J］.中華燒傷雜志，2002，18(5):302-304.

［3］程立新，蘇春花，張偉丹，等.鹽酸戊乙奎醚治療慢性肺源性心臟病急性發作期的效果比較［J］.武警醫學，2011，22(4):302-304.

［4］馮善武，葛亞麗，楊建軍，等.鹽酸戊乙奎醚對膿毒癥大鼠肺組織炎性反應的影響［J］.中華麻醉學雜志，2008，28(6):63-67.

［5］張 勤，廖鎮江，劉 健，等.大鼠燒傷休克期切癡對燒傷后炎性反應的影響［J］.上海第二醫科大學學報，2003，23(4):322-327.

［6］Liu C，Shen F M，Su D F，et al.Antishock effect of anisodamine involves a novel pathway for activating alpha7 nicotinic acetylcholine receptor［J］.Crit Care Med，2009，37(2):634-641.

［7］龔 平，張 或，劉 輝，等.鹽酸戊乙奎醚對膿毒性休克患者內臟灌注的影響［J］.中國危重病急救醫學，2008，20(3):183-184.

［8］聶時南，王 忠，許寶華，等.鹽酸戊乙奎謎治療休克的臨床與血流動力學研究［J］.中國急救醫學，2006，26(2):145-146.