康萊特聯(lián)合伊利替康與5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察

齊增平 王玉強 喬欽增

近年來，隨著人民生活水平的不斷提高，飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢。歐美發(fā)達國家其發(fā)病率居惡性腫瘤的第三位，我國為第四位，約2/3根治術(shù)后患者會發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［1］。采用以化療為主的綜合治療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段。自2008年1月至2011年8月對本科收治的晚期結(jié)直腸癌患者單獨化療與化療聯(lián)合康萊特注射液治療進行了臨床研究，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 66例患者，男39例，女27例;年齡44～78歲，中位數(shù)62歲;均經(jīng)組織病理學(xué)或細胞學(xué)檢查確診，所有患者均失去手術(shù)機會或再次手術(shù)機會，所有患者均有B超、CT和(或)MRI可測量指標，其中初治9例，術(shù)后復(fù)發(fā)或(和)轉(zhuǎn)移57例，術(shù)后復(fù)發(fā)或(和)轉(zhuǎn)移患者中40例曾接受奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶(5-Fu)/甲酰四氫葉酸(LV)方案化療，17例曾接受順鉑+5-Fu/LV方案化療，直腸癌38例，結(jié)腸癌28例。肝轉(zhuǎn)移30例，肺轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移16例，盆腔轉(zhuǎn)移30例，吻合口復(fù)發(fā)16例。所有患者卡氏評分≥70分，估計生存期＞3個月，無化療禁忌。

1．2 治療方法 治療組:化療采用伊利替康(商品名:開普拓)180 mg/m2靜脈滴注90 min，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2在5-Fu前靜脈滴注2 h，第1～2天;5-Fu 2．0/m2，持續(xù)48 h泵點。每2周為1周期，共2個周期。康萊特注射液化療第1天開始200 ml/d靜脈滴注，連續(xù)10 d，休息4 d進行第二周期，共2個周期。2周期后評價近期療效、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量。對照組:只行化療，化療方式同治療組。2組化療中用5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防惡心、嘔吐，同時給予保肝、抑酸、支持等治療，并進行飲食指導(dǎo)，使用過程中如出現(xiàn)腹瀉，按說明書要求給予易蒙停處理。

1．3 近期療效評價標準 復(fù)查盆腔B超、CT和(或)MRI評價近期療效。療效評價標準按照WHO實體瘤療效評價標準分為完全緩解(CR):病灶完全消失。部分緩解(PR):病灶縮小50%以上。穩(wěn)定(SD):病灶縮小不及50%或增大未超過25%。進展(PD):病灶增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR+PR。

1．4 生活質(zhì)量 按KPS評分標準，治療后評分增加10分及以上為提高，評分增加或降低10分為穩(wěn)定，治療后評分下降10分為減退。提高+穩(wěn)定為有效。

1．5 毒副反應(yīng) 按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標準。血液系統(tǒng)毒性反應(yīng):白細胞0度≥4．0×109/L，Ⅰ度(3．0～3．9) ×109/L，Ⅱ度(2．0 ～2．9) ×109/L，Ⅲ度(1．0 ～1．9) ×109/L，Ⅳ度＜1．0×109/L。腹瀉:0度無腹瀉，Ⅰ度短暫＜2 d，Ⅱ度能耐受＞2 d，Ⅲ度不能耐受需治療，Ⅳ度血性腹瀉。

1．6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期療效 治療組有效率57．6%，對照組有效率33．3%，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 n=33，例(%)

2．2 生活質(zhì)量 2組生活質(zhì)量改善差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。見表 2。

表2 2組生活質(zhì)量比較 n=33，例(%)

2．3 毒副反應(yīng) 2組均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度腹瀉，Ⅰ～Ⅱ度腹瀉，發(fā)生率27．27%(9/33);對照組發(fā)生率51．52%(17/33)。治療組白細胞減少率42．42%(14/33)，其中Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少12例，Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少2例。對照組白細胞減少率69．70%(23/33)，其中Ⅰ～Ⅱ度白細胞減少15例，Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少8例。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。見表3。

表3 2組毒副反應(yīng)比較 n=33，例(%)

3 討論

氟尿嘧啶作為有效的化療藥物治療進展期結(jié)直腸癌已有超過40年的歷史，為提高療效將5-Fu給藥方式改為持續(xù)靜脈滴注并聯(lián)合生物調(diào)節(jié)劑LV，使5-Fu/LV單藥化療緩解率提高到20%［2］。伊利替康是半合成喜樹堿的衍生物，是能特異性抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抗腫瘤藥。可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制，由此產(chǎn)生細胞毒性，為細胞周期S期特異性藥［3］，其單藥治療結(jié)直腸癌的一線治療有效率為15% ～32%，二線治療其療效大于17．7% ～27．0%［1］。劑量限制性毒性反應(yīng)是遲發(fā)性腹瀉、白細胞減少。目前，大腸癌化療最常用的化療方案是以5-Fu為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。2000年，伊利替康成為美國FDA繼5-Fu之后第一個批準用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的化療藥物。2010年NCCN指南將FOLFIRI聯(lián)合方案作為晚期結(jié)直腸癌可耐受化療患者的一線化療方案，又可作為FOLFOX方案治療無效或疾病進展后的二線方案。2010年我國結(jié)直腸癌診療規(guī)范也做出以上明確規(guī)定。

康萊特注射液是從中國傳統(tǒng)中藥薏苡仁中提取分離的一種抗癌活性化合物，具有補中健脾、益氣養(yǎng)陰、扶正祛邪的作用。有研究證實康萊特注射液對多種腫瘤細胞有極強的殺傷和抑制作用［4，5］。其抗癌機制為:(1)作用于G2/M期的腫瘤細胞，阻止腫瘤細胞有絲分裂;(2)誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡;(3)影響腫瘤細胞基因表達;(4)抑制腫瘤新生血管生成;(5)抗惡病質(zhì);(6)逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥等［6］。康萊特不僅具有抑癌和殺滅癌細胞的作用，同時可激活NK細胞、IL-2和T淋巴細胞活性［7］，促進淋巴細胞增殖，促進吞噬細胞功能，提高機體免疫功能［8］，改善生活質(zhì)量的作用。

康萊特注射液聯(lián)合化療組近期有效率53．33%，較單用化療組近期有效率33．33%有顯著提高，同時降低了白細胞減少率、腹瀉發(fā)生率，生活質(zhì)量有所提高。本研究表明康萊特注射液聯(lián)合化療可提高晚期結(jié)直腸癌的近期療效，改善患者生活質(zhì)量，并具有保護骨髓的功能，降低腹瀉的發(fā)生率的作用，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

1 齊增平，王寶強，程會娟，等．康萊特注射液聯(lián)合同步放化療治療直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)療效觀察．河北醫(yī)藥，2011，33:2978-2979．

2 Advanced CRC．Meta-analysis Project．Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:evidence interms of response rate．J Clin Oncol，1992，10:896-903．

3 周際昌主編．實用腫瘤內(nèi)科學(xué)．第1版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005．339-340．

4 李瑛，石延章．康萊特誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的實驗研究．中國腫瘤臨床，2002，29:869-873．

5 李大鵬主編．康萊特抗腫瘤的研究論文集．杭州:浙江大學(xué)出版社，2001．176．

6 姚玉龍，陳秀華，任文龍，等．康萊特軟膠囊對小鼠的免疫促進作用研究．中藥新藥與臨床藥理，2002，13:233-235．

7 王越華，李兆元，龔先奇．康萊特注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌．腫瘤，2006，26:1137．

8 王云杰，黃立軍，張志培，等．康萊特注射液治療原發(fā)性肺癌的臨床研究．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14:36-37．