三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病過程中并發維甲酸綜合征的診治分析

張慧瑩，王 璇，郭 鵬，于婷婷，崔海朋

（北華大學第一臨床醫學院，吉林 吉林132011）

為了探討三氧化二砷（As2O3）治療急性早幼粒細胞白血病（APL）過程中維甲酸綜合征（RAS）的診治特點，對48例初診的接受As2O3治療的APL病人的臨床及實驗資料進行了回顧性分析。現報道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料 48例初治病人均系我院2005－2010年住院病人，其中男性21例，女性27例，年齡15－79歲，平均年齡41歲，所有病人診斷符合張之南《血液病診斷及療效標準》［1］。RAS診斷標準為出現1個以上如下癥狀或體征：發熱，呼吸困難，漿膜腔積液，肺浸潤，體重增加等［2］。

1.2 治療方法 0.9%氯化鈉注射液250－500 m加三氧化二砷（As2O310 mg伊達藥業股份有限公司）持續靜點3－4h，連續用藥28－32天，如未緩解，停藥5天后繼續使用至緩解，每周檢測血常規2次，當白細胞（WBC）＞30×109／L，給予羥基脲（1－3 g／d）口服或阿糖胞苷（50－100 mg／d）靜點；當白細胞持續升高＞50×109／L時，將三氧化二砷劑量減半繼續使用。當血小板＞100×109／L時復查骨髓獲完全緩解（CR）后停藥。治療過程中發生RAS后立即給予地塞米松（5－10 mg／d），同時給予小劑量DA方案化療，并注意加強支持療法。

2 結果

2.1 維甲酸綜合征發生率 48例接受As2O3治療的APL病人有12例出現了RAS，其發生率為25%，分別表現為發熱12例，呼吸困難10例，肺浸潤6例，體重增加8例，胸腔積液5例。

2.2 療效 48例患者獲得CR42例，CR率90%，獲得 CR 中位時間為38.5天（20－45天）。12例RAS中9例治愈，3例死亡，其中2例死于腦出血，1例死于心臟衰竭，分別在治療第5、8、20天發生。

2.3 高白細胞血癥發生率及其與RAS相關性 在As2O3治療過程中37例出現高白細胞血癥，發病率達77%，平均出現時間9天，白細胞最高值70×109／L，12例RAS病人均發生在白細胞增多的病人中，而且隨白細胞增高RAS發生率明顯增高，兩者呈正相關（見圖1）。白細胞不增高者無一例發生RAS。

圖1 RAS與白細胞數相關性

3 討論

全反式維甲酸（ATRA）誘導治療APL的方法和療效已得到國內外廣泛公認，但其毒副作用，尤其是高的RAS發生率也是眾所周知的。隨著As2O3取代ATRA治療APL，人們看到了更好的療效，與ATRA比較As2O3不僅可使APL細分化成熟還可促使其凋亡，90%的病人得到緩解，但在治療過程中相當一部分病人出現不同程度的發熱，呼吸困難，肺浸潤，體重增加等類似RAS的表現越來越受到人們的重視，早在2002年Camacho等［3］報道26例應用As2O3治療APL過程中8例出現了ARS，其發生率31%。我們應用As2O3治療初治的APL48例RAS發生率25%，與文獻報道接近。

RAS發生時間為5－24天，中位天數為9天，與Botton等［4］報道一致，有學者［4，5］報道 RAS多數發生在白細胞升高階段，升高均值在10×109／L以上。關于發生白細胞增高患者的WBC峰值與RAS相關性各家說法不一，本組12例RAS均發生在治療后白細胞數明顯增高者，且白細胞數（WBC）均大于30×109／L，隨著 WBC數增高RAS發生率明顯增加。針對RAS治療WBC下降后其臨床癥狀、體征也得到緩解，提示RAS發生與高白細胞血癥密切相關。在不停用As2O3的基礎上加用糖皮質激素和（或）小劑量聯合化療病情改善提示RAS發生與As2O3本身毒性無關，可能與治療過程中白血病細胞本身的生物學特征發生改變存在內在聯系。本組5例胸腔積液病人3例胸水中查到大量早幼粒細胞，為APL的胸膜浸潤提供了病理學依據。

對于已發生的RAS激素的療效是肯定的，本組12例RAS病人根據白細胞數量，3例僅用3－5天激素，6例激素聯合小劑量化療病情很快得到控制，這和大多數學者的報道是一致的。其療效的產生除了細胞毒藥物的細胞破壞作用外與激素能夠阻斷細胞因子誘發的毛細血管滲漏綜合征有關。

關于As2O3誘發RAS機制尚不明確，研究顯示RAS病理基礎是微血管損傷。由于ATRA和As2O3引起RAS癥狀、體征基本一致，且激素和細胞毒藥物均可使臨床表現明顯緩解，大多數學者支持二藥的發生機制是相似的學說，即隨著藥物的治療，分化的APL細胞釋放和激活的細胞因子及可溶性分子促進APL細胞對血管內皮，組織器官粘附浸潤造成的血管壁損傷，血管通透性增加等而發生一系列臨床表現［4，6］。

總之，盡管As2O3對APL有非常好的療效，但要警惕致命性RAS發生，尤其是在治療過程中出現進行性白細胞增高的患者。一旦出現RAS及時給予激素，細胞毒藥物及對癥，支持治療以保證病人順利度過危險期，降低RAS相關死亡率。

［1］張之南.血液病診斷及療效標準［M］.第3版.北京：科學出版社，2007：106.

［2］Frankel SR，Fandleg A，Lauwers GJ，et al.The retinohic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia［J］.Intern Med，1992，117：292.

［3］Jin B，Hou KZ，Liu YP，et al.Leukocytosis and the retinoic acid syndrome in patients with acute promyelocytic Leukemia treated with arsenic trioxide［J］.Chin Med Sci J，2006，21（3）：171.

［4］De Botton S，Dombret H，Sanz M，et al.Incidence clinical fear.turn and outcome of all trans retinoic acid syndrome in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia［J］.Blood，1998，92：2712.

［5］王 歡，劉卓剛，張新剛，等.三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病致類維甲酸綜合征的臨床研究［J］.中華血液學雜志，2007，28：45.

［6］Wang ZY，Chen Z.Differentiation and apoptosis induction therapy in acute promyelocytic leukemia［J］.Lancet Oncol，2000，1：101.