長期小劑量羅紅霉素治療慢性阻塞性肺疾病的臨床研究

周偉雄 許婷 吳北林

最新GOLD指南中對于COPD穩定期的處理有戒煙、支氣管擴張劑、氧療、抗氧化劑等手段，但均不能有效逆轉COPD的進行性發展。由于14，15大環內酯類抗生素具有獨特的抗炎、免疫調節作用［1］，已成為防治COPD慢性氣道炎癥的研究熱點，Nixon等［2］證實大環內酯類抗生素用于治療AECOPD獲得的臨床癥狀、肺功能改善明顯優于對照組;徐鋒等［3］發現小劑量羅紅霉素應用6個月可明顯提高改善穩定期COPD的肺功能、臨床癥狀及生活質量，但國內外對其長期應用的研究仍不多見。本研究通過觀察小劑量羅紅霉素長期應用對穩定期COPD的臨床癥狀、肺功能、血氣及COPD發作頻率的影響，以評價其在穩定期COPD中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源2007年1月至2010年1月在本院門診隨診的穩定期COPD患者80例。其中男57例，女23例，年齡61～76歲，平均年齡(67.3±3.6)歲，病程15～28年，平均病程(17.5±8.2)年。所有患者均符合中華醫學會COPD診治指南中的II～III級COPD穩定期患者［4］。

1.2 分組與治療 將患者隨機分為治療組40例，在基礎治療的基礎上，加用羅紅霉素150 mg，1次/d口服;對照組40例，僅用基礎治療，包括:吸氧、化痰、平喘。兩組療程均為1年。對患者每1～2月隨診一次，了解患者痰量指標、呼吸困難評分、AECOPD次數、藥物副作用，治療前、后均行肺功能、血氣檢查。兩組患者在性別、年齡、身高、體重、病程、病情程度及基礎治療方面無顯著差異(P＞0.05)。

1.3 觀察指標 (1)痰量指標按分級法:0分為無痰;1分為痰量1～50 ml/d，2分為痰量51～100 ml/d，3分為痰量100 ml/d以上。(2)呼吸困難評分:采用英國醫學研究委員會的呼吸困難量表［5］，按0～4分5級法對患者進行呼吸困難評分。(3)肺功能指標:采用美國SM公司keystone system肺功能儀測定治療前、后FEV-1值。(4)血氣指標:采橈動脈血測血的PaO2及PaCO2。(5)AECOPD率:指COPD急性發作的頻率。

1.5 統計學方法 采用Excel建立數據庫，SPSS 13.0分析數據，計量資料以均數±標準差表示，計數資料用χ2檢驗，組間比較采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、后臨床觀察指標的變化(見表1)。

表1 COPD患者各項指標的比較

2.2 COPD患者急性發作及住院情況比較(見表2)。

表2 COPD患者急性發作情況比較

2.3 安全性分析 治療組有2例患者在研究期間因出現腹部不適、腹脹癥狀而退出，發生率5%，大多數患者無明顯不良反應，耐受性好。

3 討論

近幾年來研究發現大環內酯類抗生素具有不依賴于其抗菌作用的抗炎作用，可抑制中性粒細胞、嗜酸粒細胞、吞噬細胞炎癥反應和致炎因子的產生，具有抑制氣道黏液的分泌，調節氧化/抗氧化失衡及免疫調節作用，可明顯改善COPD患者的肺功能、減少分泌物、減少炎癥因子及減輕臨床癥狀［6-8］。Gotfried等［9］研究發現大環內酯類藥物治療COPD患者可明顯改善臨床癥狀、肺功能，認為與紅霉素等大環內酯類藥物降低氣道的炎癥反應，減少黏液分泌和降低氣道反應性有關;Suzuki等［10］發現小劑量紅霉素長期治療可顯著減少COPD患者感冒發生率，對阻止COPD患者病情惡化有良好的效果，認為這種效果是紅霉素的抗炎而非抗菌機制所致。但目前國內外治療方案均為3～6個月，缺乏更長時間的觀察結果。

本研究發現更長時間(1年)應用小劑量羅紅霉素可明顯改善COPD患者臨床癥狀(呼吸道分泌物、呼吸困難)、肺功能及血氣指標，明顯減少AECOPD頻率，與對照組比較有顯著性差異(P＜0.05)，而小劑量羅紅霉素長期治療未見明顯副作用，治療安全可靠，提示對COPD患者小劑量羅紅霉素是一種有價值的治療方法。孔令敏等［11］研究發現小劑量羅紅霉素可明顯降低小氣道疾病患者血清中TNF-α、TGF-β1、IL-8三種細胞因子的生成，認為小劑量羅紅霉素可通過抑制氣道炎癥反應、抑制成纖維細胞所至的氣道纖維化、氣道重塑等多個環節而發揮作用。結合本研究結果提示小劑量羅紅霉素可能通過抗炎、抑制氣道黏液分泌、抑制氣道重塑及免疫調節作用而改善COPD患者臨床癥狀、肺功能。由于長期服用小劑量羅紅霉素安全可靠，治療依從性好，治療方便，費用低，使小劑量羅紅霉素的長期治療成為可能，雖然目前大環內酯類抗生素尚未列入穩定期COPD診治指南，但其獲得的臨床收益值得進一步觀察研究。小劑量羅紅霉素長期治療有可能成為治療COPD的有效手段。

［1］Swords WE，Rubin BK.Macrolide antibiotics，bacterial populations and inflammatory airway disease.Neth J Med，2003，61(7):242-248.

［2］Nixon LS，Boorman J，Papagtannts AJ，et al.Circulation and airways inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease during an exacerbation.Med Crossfire，2005，6(4):1-18.

［3］徐鋒，徐作軍，梁希軍.小劑量羅紅霉素增加穩定期COPD常規治療療效的研究.國外醫學·呼吸系統分冊，2005，11(25):804-807.

［4］中華醫學會呼吸病分會COPD組.COPD診治指南.中華結核和呼吸雜志，2002，25(8):475-480.

［5］Task Goup on Screening for Respiratory Disease，in Occupational Setting:Offcial Statement of the American Thoracic Society.Am Rev Respir Dis，1982，126(1):52-56.

［6］Mark H，Gotfried MD，FCCP.Macrolides for the Treatment of Chronic Sinusitis，Asthma，and COPD.Chest，2004，125(2):52-61.

［7］郭韶梅，鐘小寧.大環內酯類藥物在COPD氣道及肺部炎癥中的作用.國外醫學·呼吸系統分冊，2005，11(25);813-815.

［8］沈慧，沈策.大環內酯類藥物對免疫調節作用的研究進展.國外醫學呼吸系統分冊，2005，11(25):818-821.

［9］Gotfried MH.Macrolides for the treatment of chronic sinusitis，asthma，and COPD.Chest，2004，125(2 Suppl):52-60.

［10］Suzuki T，Yanai M，Yamaya M，et al.Erythromycin and common cold in COPD.Chest，2001，120(3):730-733.

［11］孔令敏，王建俊，沈超.小劑量羅紅霉素對小氣道疾病患者血清中三種細胞因子的影響.現代免疫學，2005，2(25):162-165.