藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

北京市藥品監督管理局（100053）叢駱駱 等

（接12月上）

2. 查看企業是否有對人員進入進行權限限制的管理規定，包括對非潔凈區人員進入潔凈區的管理規定。

3. 參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區和質量控制區，特殊情況確需要進入的，應當事先對個人衛生，更衣等事項進行指導。檢查企業采取的措施如門禁或中央監控系統是否有效，現場檢查是否按規定執行。

第四十五條 應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

1. 查看廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙，追溯廠房變更改造過程，并了解企業的變更管理。

2. 查看是否保存竣工圖紙，檢查其是否對圖紙受控管理，按照變更控制管理要求及時對竣工圖紙變更情況進行標注，確保圖紙與實際布局一致。

3. 根據現場檢查情況與圖紙進行核對，了解是否有變動；若有變動是否有進行風險評估，充分評估改造對現有的生產過程的影響。老廠可能會出現圖紙文件不規范現象，重點應關注其有效性。

第二節 生產區

第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求。

（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。

（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口。

（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開。

（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經過凈化處理。

（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。

1. 檢查企業是否有多品種共用情況。

1.1 若有，查看企業對廠房、設施、設備多產品共用的評估過程。查看評估報告，可檢查其是否對公用設施和設備、生產的產品的藥理、毒理、適應癥、用藥途徑、處方成分的分析、設施與設備結構、清潔方法和殘留水平等項目進行風險評估，以此確定共用設施與設備的可行性。

1.2 如有非藥品生產，應查看企業評估同一廠房生產的非藥用產品，對藥品質量可能產生不利影響的過程。

2. 對于生產如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）的企業。

2.1 企業是否采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。

2.2 青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，應注意檢查現場壓差監測情況和監測數據。

2.3 排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，查看相關驗證。

2.4 觀察排風口與其他空氣凈化系統進風口的距離、位置，看污染風險。

3. 對于生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品的廠房，應檢查現場是否使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開。

4. 空調凈化系統送風、回風或排風段的過濾器，拆卸、清洗（如有）和存放均應通過有效措施避免對環境、人員和其他產品使用的空氣凈化過濾器造成污染。

5. 生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品。

5.1 應檢查是否使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備。

5.2 特殊情況下，如采取特別防護措施的，上述藥品制劑可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，應檢查其采取的防護措施是否合理，驗證過程是否能證明其安全防護有效，對階段性生產是否有管理文件規定。

6. 應檢查本條款GMP規定第（二）、（三）、（四）項所述的空氣凈化系統是否經過凈化處理并確認符合要求，必要時查看相關文件和記錄；應核對設備日志、批記錄等文件，印證其實際。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第13～22條的相關要求。

1. 生產過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統等設施還應當符合特殊要求。

2. 生物制品的生產操作應當在符合下表中規定的相應級別的潔凈區內進行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區內進行。

潔凈度級別 生物制品生產操作示例B級背景下的局部A級附錄一無菌藥品中非最終滅菌產品規定的各工序灌裝前不經除菌過濾的制品其配置、合并等C級 體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發酵培養密閉系統環境（暴露部分需無菌操作）酶聯免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內包裝

3. 在生產過程中使用某些特定活生物體的階段，應當根據產品特性和設備情況，采取相應的預防交叉污染措施，如使用專用廠房和設備、階段性生產方式、使用密閉系統等。

4. 滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類毒素和細菌提取物等產品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。每次分裝后，應當采取充分的去污染措施，必要時應當進行滅菌和清洗。

5. 卡介苗和結核菌素生產廠房必須與其他制品生產廠房嚴格分開，生產中涉及活生物的生產設備應當專用。

6. 致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應當使用專用設施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內生產。

7. 其他種類芽孢菌產品，在某一設施或一套設施中分期輪換生產芽胞菌制品時，在任何時間只能生產一種產品。

8. 使用密閉系統進行生物發酵的可以在同一區域同時生產，如單克隆抗體和重組DNA制品。

9. 無菌制劑生產加工區域應當符合潔凈度級別要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專門的區域內進行，并保持相對負壓；采用無菌工藝處理病原體的負壓區或生物安全柜，其周圍環境應當是相對正壓的潔凈區。

10. 有菌（毒）操作區應當有獨立的空氣凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得循環使用；來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性能應當定期檢查。

第四十七條 生產區和貯存區應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發生遺漏或差錯。

1. 了解企業的生產規模和生產流轉情況，檢查生產區是否擁擠。

2. 檢查其生產操作區的面積是否能滿足生產規模的要求，檢查物料、中間產品、成品儲存區域的面積和空間是否與生產規模相適應。

3. 檢查生產區和儲存區（指生產車間內）的物料和產品是否做到“有序存放”。

4. 是否有防止混淆、交叉污染、差錯或遺漏的有效措施。

5. 檢查應關注以下區域。

生產操作區、物料和產品中間站、物料緩沖間、物流走廊、模具間、容器具存放間等。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第29條的相關要求。

潔凈區內設置的冷庫和恒溫室，應當采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對生產區造成污染。

第四十八條 應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。

潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

1. 查看空調凈化系統平面布置圖、潔凈區平面布置圖、潔凈區換氣次數（或風速）、溫濕度監控標準，依據無菌藥品附錄第九條的規定，確認是否與產品生產工序環境要求一致。

2. 查看企業制定的潔凈區壓差梯度分布標準是否滿足上述要求。

3. 查看空調凈化機組、壓差和溫濕度監測點、監測規程和數據。

4. 對于同級別區域，考慮不同操作間壓差的要求，為防止交叉污染，其他功能區與稱量、粉碎、制粒、壓片等產塵量大的房間應保持適當的壓差梯度和氣流流向。

5. 對照本條款要求，查看口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域的潔凈級別；查看相應的環境微生物監控標準及依據。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第7～13條、第32～35條和第38條的相關要求。

1. 應當根據產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。每一步生產操作的環境都應當達到適當的動態潔凈度標準，盡可能降低產品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風險。

2. 潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”的標準。

（未完待續）