低分子肝素誘導的血小板減少一例并文獻復習

王雪云，賈 丹

肝素是臨床廣泛應用的抗凝藥物，但在使用過程中會出現一些嚴重的并發癥，如可引起血小板減少，稱為肝素誘導的血小板減少癥(Heparininduced thrombocytopenia，HIT)，更為嚴重的是可以導致血栓形成，引起重要臟器的栓塞，稱為肝素誘導的血小板減少性血栓栓塞癥(Heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis，HITT)［1］。肝素在臨床應用廣泛，人們往往更多地關注其出血的風險，而忽略了HIT或HITT的發生。現報道1例我院使用低分子肝素后發生HIT的病例，并復習相關文獻，以期提高臨床對此類不良反應的重視。

1 病例資料

患者，女，68歲，主因“咳嗽，咳痰伴發熱3d”于2011年10月17日入院。患者10月9日突發左側肢體無力、言語不清，頭顱CT示多發腦梗死。既往高血壓20年，腦梗死5年，發現糖尿病1周。體格檢查:T 37.1℃，P 110次/min，R 24次/min，BP 145/70 mmHg，皮膚及粘膜未見出血點及淤斑，雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音，心率110次/min，律不齊，可聞及早搏，右側肌力0級，巴氏征陽性，左側肌力4級，巴氏征陰性，雙下肢輕度水腫。實驗室檢查:血常規:WBC 19.18×109/L，N 86.8%，RBC 4.72 ×1012/L，HGB 147 g/L，PLT 276×109/L，Fib 5.92 g/L，D-二聚體 4.3 mg/L;生化:AST 75 IU/L，CK 1 823 IU/L，LDH 510 IU/L，HBDH 356 IU/L，GLU 18.76 mmol/L，余正常;心肌酶:CK-MB 30.9 ng/mL，Myo 518 ng/mL，cTnI 0.093 ng/mL，BNP 887 pg/mL;心電圖:竇性心律，頻發房早，陣發房顫，V1-V6 ST壓低，T波倒置。診斷為社區獲得性肺炎，腦梗死，不穩定型心絞痛。給予低分子肝素鈉(克賽)4 000 IU qd皮下注射，硝酸異山梨酯50 mg qd泵入，胰島素80 IU qd泵入，前列地爾10 μg qd入壺，氯吡格雷75 mg qd po，比索洛爾1.25 mg qd po，胺碘酮0.15 g泵入，頭孢哌酮/舒巴坦3 g q8h ivgtt，去甲萬古霉素0.4 g q8h ivgtt。10月19日查血常規PLT 360×109/L，10月25日查血常規PLT 252×109/L，均在正常范圍。10月27日查血常規PLT降至44×109/L。考慮血小板減少是由藥物引起，停用低分子肝素、頭孢哌酮/舒巴坦、去甲萬古霉素、前列地爾、氯吡格雷、胺碘酮。10月28日復查血常規PLT 53×109/L，略有恢復。10月30日查血常規PLT 239×109/L，結果已恢復正常。10月31日行血管超聲示:右下肢深靜脈血栓形成。11月1日再次給予低分子肝素鈉4 000 IU qd皮下注射。11月3日查血常規 PLT 209×109/L，11月6日查血常規PLT 225×109/L，均在正常范圍。11月7日將低分子肝素鈉劑量增加至4 000 IU q12h皮下注射。11月9日查血常規PLT 309×109/L，未見下降。11月13日查血常規PLT再次下降至114×109/L，11月18日復查血常規PLT進一步下降至83×109/L。考慮血小板減少是由低分子肝素引起，18日停用低分子肝素。11月21日復查血常規PLT 64×109/L，仍有下降趨勢。11月23日查血常規PLT 125×109/L，已有所恢復，11月27日查血常規PLT 281×109/L，已恢復正常。治療期間患者未見皮膚黏膜出血點及淤斑。

2 討論

HIT有2種類型:Ⅰ型HIT稱為肝素相關性血小板減少癥(Heparin-associated thrombocytopenia，HAT)［1］，血小板計數輕度減少，通常 ＞100 ×109/L，停藥后可恢復正常。Ⅱ型HIT即為肝素誘導的血小板減少癥，是由免疫介導的反應，血小板計數＜100×109/L或較基礎值下降50%，嚴重者伴血栓形成。本文討論的HIT為Ⅱ型，即肝素誘導的血小板減少癥。

HIT發生率:手術中預防血栓時普通肝素約為3%，低分子肝素約為0.2%［2］。使用普通肝素治療時，HIT發生率約為2%～3%，使用低分子肝素治療時，HIT發生率約為1%［1］。年齡大、合并慢性阻塞性肺疾病、心衰、牛源性肝素、靜脈途徑給藥、女性、外科手術后等均是 HIT 的高發因素［1，3］。文獻報道合并阿司匹林或氯吡格雷的患者HIT發生率較未合用者低［1］。肝素誘導的血小板聚集可促進血栓素A2(TXA2)合成，阿司匹林可抑制環加氧酶，減少TXA2的生成，從而減少血小板聚集及活化。氯吡格雷可阻斷血小板膜的ADP受體，從而抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合，使血小板不能聚集。但也有研究顯示，氯吡格雷不能阻止HIT的發生［1］。

引起HIT的原因是肝素與血小板因子4(PF4)形成肝素-PF4(H-PF4)復合物，促進機體產生IgG抗體(少數為IgA或IgM)，IgG與H-PF4形成IgG-HPF4復合物，導致血小板活化，引起血小板凝集和血栓形成。活化的血小板又導致更多的H-PF4復合物形成，進一步加劇血小板數量減少及高凝狀態［4］。近年國外研究表明，HIT的發生與基因多態性有關，純合型FcγRⅡA-131H、FcγRⅢA-158V是Ⅱ型HIT發病的高危因素。國內研究發現，純合FcγRⅢB-NA2可能是Ⅱ型HIT發病的一個高危因素［5］。

HIT的臨床表現以血小板減少最為常見，發生率＞95%［1］，一般在肝素應用后的5～14d出現，血小板計數 ＜100×109/L或者較基礎值下降50%。30%～60% 的 HIT 伴有血栓形成［2，6］。另外還可發生寒戰、發熱、心動過速等急性反應［7］。HIT很少引起出血。

HIT的診斷比較困難，目前主要根據4T評分來評價患者發生HIT的可能性(見表1)。總分0～3分為低度可能，4～5分為中度可能，6～8分為高度可能。評估為中或高度可能者應進行實驗室檢測，如果肝素/PF4抗體陽性，則進一步支持HIT診斷［3］。當應用肝素類藥物后出現血小板計數持續下降＜100×109/L或較基礎值降低30%～50%，動靜脈血栓形成、肺栓塞、注射部位皮損時，應考慮HIT的可能。

表1 4T評分

發生 HIT后應停用肝素或低分子肝素［8］。2008年美國胸科醫師協會HIT診療指南推薦使用非肝素類抗凝劑:來匹盧定(1C)，阿加曲班(1C)，比伐盧定(2C)，磺達肝葵鈉(2C)，達那肝素(1B)。有報道不推薦使用達那肝素，因其與HIT抗體存在交叉反應［9］。行下肢靜脈超聲檢查有無深靜脈血栓形成。因早期應用華法林可加重高凝狀態，所以應在血小板恢復至150×109/L、INR正常后再使用華法令，并與非肝素類抗凝藥至少重疊5d。對單純血小板減少的患者，治療至血小板恢復后2～4周，而伴血栓形成的患者需要治療3～6個月。不推薦輸注血小板，以免促進血栓形成［3］。

本例患者在使用低分子肝素前血小板計數正常，無出血傾向。在使用低分子肝素后的第11天出現血小板減少，PLT降至44×109/L。停用低分子肝素后血小板恢復正常。繼續使用低分子肝素后的第13天，再次出現血小板減少，較基礎值下降＞50%，停用低分子肝素后血小板恢復正常。在第2次使用低分子肝素時未同時使用頭孢哌酮/舒巴坦、前列地爾、氯吡格雷、去甲萬古霉素、胺碘酮再次出現血小板減少，所以可以排除血小板減少是由以上合并藥物引起。患者4T評分為5分，中度可能，因實驗室條件限制，未做肝素/PF4抗體檢測。因患者2次使用低分子肝素，均出現血小板減少，停藥后血小板均恢復正常。根據不良反應關聯性評價標準，可以判斷HIT為肯定的不良反應。因為患者腦梗死急性期合并感染，入院時纖維蛋白原、D-二聚體均增高，所以，無法判斷右下肢深靜脈血栓是由低分子肝素引起。但在臨床使用低分子肝素時出現血小板減少伴血栓形成，應高度警惕HITT的可能。

本病例在合用氯吡格雷和未合用氯吡格雷時均出現HIT，表明氯吡格雷并不能阻止HIT的發生。10月27日出現血小板減少、30日發現下肢深靜脈血栓時，應警惕HIT的可能，考慮換為非肝素類抗凝藥物。提醒臨床應提高對HIT的認識，及時診斷和治療，降低血栓風險。

總之，HIT是肝素的嚴重并發癥，嚴重影響患者的預后。臨床應提高對HIT的警惕，在使用肝素過程中監測血小板計數，密切觀察有無血栓形成，一旦發生HIT應停用肝素，換為非肝素類抗凝劑，防止出現嚴重的血栓并發癥。

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