(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成

孫 會 汪祝勝 潘鎮(zhèn)浩 全嘉銘 裴 文*

(1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州 310014；2.浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江，臺州 318000)

化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸是合成頭孢卡品酯的關(guān)鍵中間體。頭孢卡品酯化學(xué)名為7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 2,2-二甲基丙酰氧甲基酯鹽，由日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)。頭孢卡品酯是第4代可口服頭孢類抗生素。藥理研究結(jié)果表明，頭孢卡品酯較現(xiàn)有口服的頭孢品種相比抗菌活性強，劑量小的特點。因此，深入研究頭孢卡品酯關(guān)鍵中間體(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸化合物的合成方法，有著重要的學(xué)術(shù)意義和廣闊的應(yīng)用前景[1-2]。

目前，關(guān)于(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成路線主要是以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，先后與硫脲、丙醛反應(yīng)成環(huán)，然后用碳酸二叔丁酯保護氨基，再進行水解制得[3-5]。但4-氯乙酰乙酸乙酯與硫脲關(guān)環(huán)時活性低，產(chǎn)物收率難以提高；如果直接使用4-溴乙酰乙酸乙酯進行反應(yīng)，雖然反應(yīng)物活性增加了，但是原料的成本較高，而且在2縮合反應(yīng)中副產(chǎn)物也增加。另外，在2縮合反應(yīng)中，文獻報道都是使用無機堿和有機堿進行催化，產(chǎn)物收率較低，色澤不好，純度不高。

因此，筆者等利用4-氯乙酰乙酸乙酯與丙醛進行第1步縮合反應(yīng)，然后利用鹵素交換反應(yīng)，用溴化鈉將氯原子取代制得溴代中間物，然后再與硫脲進行關(guān)環(huán)；在縮合反應(yīng)中，利用氧化鎂和三氧化二鋁為催化劑，高收率和高純度地制得了目標(biāo)產(chǎn)物。

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

WRS-1A數(shù)字熔點測定儀（溫度計未經(jīng)校正），Mercury Plus（400 MHz）型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，四甲基硅烷TMS為內(nèi)標(biāo)），TSQ Quantum LC-MS型質(zhì)譜儀；RE-52A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，85-1型磁力攪拌器，SHZ-3型循環(huán)水式真空泵，等。

試劑均為市購化學(xué)純。

1.2 2-溴乙酰基丁烯酸乙酯的合成

在250 mL三口燒瓶中加入二氯甲烷100 mL、4-氯乙酰乙酸乙酯 16.5 g（0.1 mol）、丙醛 6.4 g（0.11 mol）、冰乙酸 0.5 g（0.08 mol），降溫到-55 ℃，加入哌啶 0.5 g，控溫-55～-50℃反應(yīng) 5 h，加入到 100 mL稀鹽酸攪拌0.5 h，分層；分出的有機層質(zhì)量分?jǐn)?shù)用1%的氫氧化鈉洗滌，分層；分出的有機層，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液加入溴化鈉15.5 g（0.15 mol）、二甲基乙酰胺50 mL，在室溫下攪拌反應(yīng)，TLC薄層色譜跟蹤檢測至原料點消失，反應(yīng)5 h。然后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的稀鹽酸洗滌，分出有機層，水層用少量二氯甲烷萃取，合并有機層，減壓蒸除有機溶劑，得到黃色液體24.1 g，收率96.8%。

1.3 2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯的合成

在250 mL三口燒瓶中加入2-溴乙酰基丁烯酸乙酯24.9 g（0.1 mol）、二氯甲烷 100 mL，降溫至-10℃，加入溶有硫脲8 g（0.105 mol）的二甲基乙酰胺50 mL，TLC薄層色譜跟蹤檢測至原料點消失，反應(yīng)1 h。分別用質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的稀堿溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到棕色油狀物20.8 g，收率91.9%。

1.4 2-(2′-叔丁氧硫酰氨唑-4-基)戊烯酸的合成

在150 mL三口燒瓶中加入2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯 22.6 g（0.1 mol）、二甲基乙酰胺 30 mL，在室溫攪拌下，慢慢滴加碳酸二叔丁酯19 g（0.11 mol），TLC薄層色譜跟蹤檢測至原料點消失，反應(yīng)6 h。然后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的氫氧化鈉溶液100 mL，TLC薄層色譜跟蹤檢測，在65℃水解6 h。冰鹽浴冷卻下，用鹽酸調(diào)pH為3～4，放置析出固體，過濾，水洗，得產(chǎn)物22.3 g，收率75%。

反應(yīng)式如下：

產(chǎn)物熔點 159～161 ℃（分解）。1H-NMR（DMSO-d6，δ）：0.97(t，3H)，1.45(s，9H)，2.18(m，2H)，6.69(m，1H)，6.84(s，1H)；13C-NMR（DMSO-d6，δ）：13.89，22.66，28.71，80.75，111.0，131.1，143.2，145.7，152.5，158.2，168.9；IR（KBr）ν：3 433、3 187、2 975、2 933、1 720、1 682、1 553、1 455、1 369、1 289、1 245、1 159、1 074、874、769、716 cm-1；MS m/z：298[M+]。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-溴乙酰基丁烯酸乙酯的合成

如果直接以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料與丙醛進行縮合，再與硫脲進行閉環(huán)反應(yīng)，氯原子活性較小，反應(yīng)收率難以提高；如果利用溴代乙酰乙酸乙酯為起始原料，從工業(yè)化的角度，成本高，原料難以獲得。在實驗中發(fā)現(xiàn)，也產(chǎn)生許多雜質(zhì)。

因此，通過反應(yīng)機理分析認為，在4-氯乙酰乙酸乙酯與丙醛反應(yīng)時，首先是4-氯乙酰乙酸乙酯的亞甲基生成碳負離子，然后與丙醛發(fā)生親核加成消除反應(yīng)，該反應(yīng)中應(yīng)有順、反2種異構(gòu)體的存在。而且實驗結(jié)果表明，4-氯乙酰乙酸乙酯與丙醛的反應(yīng)時，反應(yīng)溫度和時間對反式體的產(chǎn)生影響較大（見表1）。

表1 反應(yīng)溫度、時間對E體生成的影響Tab 1 Effect of reaction temperature and time on E type isomer production

當(dāng)反應(yīng)生成2-氯乙酰基丁烯酸乙酯后，利用非質(zhì)子極性溶劑，易于發(fā)生鹵素交換反應(yīng)。當(dāng)利用二甲基乙酰胺進行溴代反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，4-氯乙酰乙酸乙酯與丙醛在二甲基乙酰胺中也很易發(fā)生反應(yīng)。因此，在二甲基乙酰胺溶劑中首先由4-氯乙酰乙酸乙酯與丙醛反應(yīng)制得2-氯乙酰基丁烯酸乙酯，然后直接與溴化鈉進行溴化反應(yīng)，成功地制得了2-溴乙酰基丁烯酸乙酯（C9H13O3Br）。

2.2 2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯的合成

在上步反應(yīng)中，利用控制反應(yīng)溫度和時間減少產(chǎn)物中E體的生成，取得了理想的效果。從操作簡便的角度考慮，能否繼續(xù)使用相同的溶劑進行反應(yīng)。根據(jù)2-溴乙酰基丁烯酸乙酯與硫脲進行閉環(huán)反應(yīng)機理來看，環(huán)合時反應(yīng)溫度、時間，對產(chǎn)物E異構(gòu)體也有比較大的影響，反應(yīng)溫度越高，時間越長，越有利于E異構(gòu)體的生成（見表2）。

表2 環(huán)合時反應(yīng)溫度對E體的影響Tab 2 Effect of cyclization reaction temperature on E type isomer

另外，該步反應(yīng)中硫脲（CH4N2S）的配比對產(chǎn)物的收率影響顯著（如表3）。

表3 硫脲用量對收率的影響Tab 3 Effect of thiourea dosage on yield

實驗結(jié)果表明，通過反應(yīng)溫度和時間成功地控制了反應(yīng)中E異構(gòu)體的生成，通過控制硫脲的配比成功的提高了收率，制得了閉環(huán)產(chǎn)物，也證明了分析的正確性。

2.3 2-(2′-叔丁氧硫酰氨唑-4-基)戊烯酸的合成

在氨基的保護和酯基的水解反應(yīng)中，氨基保護需要在堿的作用下進行反應(yīng)，酯基的水解也是在傳統(tǒng)的堿性條件進行。因此，仍然使用二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉溶液的作用下，氨基的保護和酯基的水解同時進行，即簡化了操作，又成功地制得了產(chǎn)物，為今后工業(yè)化生產(chǎn)提供了思路。

3 結(jié)論

以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)丙醛縮合、溴化鈉進行氯原子交換制得2-溴乙酰基丁烯酸乙酯，然后與硫脲進行取代和加成消除得到2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯閉環(huán)產(chǎn)物，最后在堿性條件下，一步進行碳酸二叔丁酯氨基保護和酯基水解制得目標(biāo)產(chǎn)物(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸。3步反應(yīng)總收率達到66.7%，純度達到99.5%。該方法簡單易行、收率高、純度好，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

[1]夏成才,程冬萍,于文博,等.第四代頭孢研究進展及合成綜述[J].應(yīng)用化工,2005,34(3):137-140.

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[3]余曉玲.淺談頭孢卡品酯的合成路線選擇[J].河北職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報,2008,8(4):39-41.

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