阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)高血壓合并糖尿病患者NT-proBNP和炎癥指標(biāo)的影響

劉春榮 宋巧鳳 王希柱 王曉玲

高血壓合并糖尿病患者屬于高危人群，心血管風(fēng)險(xiǎn)大于一般的高血壓患者，同時(shí)伴有高脂血癥時(shí)需要強(qiáng)化降脂。調(diào)脂治療的核心是降低LDL-C水平，大劑量他汀積極降脂，亦稱強(qiáng)化降脂，尤其是對(duì)極高危患者，LDL-C水平越低，臨床獲益越大。但是他汀類藥物降LDL-C的療效不具有線性的量效關(guān)系，即劑量增加1倍，其調(diào)脂療效僅在原有基礎(chǔ)上增加約6%。依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以針對(duì)體內(nèi)兩種膽固醇主要來源——產(chǎn)生和吸收環(huán)節(jié)，同時(shí)發(fā)揮強(qiáng)有力抑制作用，這種聯(lián)合應(yīng)用為降膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提高降LDL-C的達(dá)標(biāo)率。多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。本研究觀察依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合在高血壓合并糖尿患者中血脂、炎癥指標(biāo)以及NT-proBNP的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009年4月至2011年8月診斷為高血壓合并2型糖尿病患者100例，采用1∶1配對(duì)的病例對(duì)照研究方法。患者均采用胰島素降糖治療。2組一般資料無論在年齡、性別比、體重指數(shù)、血壓及空腹血糖方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較n=50，±s

表1 2組患者一般資料比較n=50，±s

項(xiàng)目 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組 阿托伐他汀組 P值7.8 ±4.0 8.1 ±2.8 0.561 55±10 57 ±6 0.82性別(例，男/女) 32/18 29/21 0.89體重指數(shù)(kg/m2) 25.71 ±2.4 25.2 ±2.6 0.423收縮壓(mm Hg) 144±12 148±10 0.451舒張壓(mm Hg) 95±6 96±8 0.679空腹血糖(mmol/L)年齡(歲)

1.2 干預(yù)與觀察方法

1.2.1 2組患者其他用藥相同，包括抗血小板抑制劑阿司匹林、胰島素。阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組每日服用阿托伐他汀20 mg聯(lián)合依折麥布10 mg，1次/d，口服，同時(shí)采用飲食控制。阿托伐他汀40 mg同時(shí)飲食控制。6周后檢測(cè)血脂，NT-proBNP hs-CRP、MMP-9。

1.2.2 血樣本采集:所有患者禁食10 h以上于次晨9∶00前采肘靜脈血，檢測(cè)的代謝指標(biāo)包括低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、空腹血糖(FBG)、hs-CRP、肝腎功能，并留血漿置 －70℃冰箱保存待測(cè)MMP-9、NT-proBNP。6周進(jìn)行相關(guān)的體格檢查和復(fù)查血脂、MMP-9、NT-proBNP、hs-CRP、FBG。

1.2.3 MMP-9及NT-proBNP的檢測(cè)方法:受試者晨起空腹抽取肘靜脈血4 ml，常規(guī)分離血清(錐形離心管直徑為17 mm)，用ELISA法測(cè)定血清中MMP-9(試劑由深圳晶美生物工程有限公司提供)和NT-proBNP試劑盒購(gòu)自奧地利 Bionmedica Medizinpordukte GmbH＆Co KG公司，試劑盒編碼BI-20852。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組與阿托伐他汀組，經(jīng)過藥物治療NT-proBNP、血脂及炎性指標(biāo)明顯改善。采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療組血脂降低明顯(t=2.12，P=0.041)，且阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組較阿托伐他汀組降低hs-CRP、MMP-9明顯(t=4.34，P=0.005;t= －3.12，P=0.03)。但單用阿托伐他汀組NT-proBNP水平較阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組改善明顯(t= －2.2，P=0.04)。見表2。

2.2 不良反應(yīng) 2組所有患者均無肌痛、肌紅蛋白尿等橫紋肌溶解不良反應(yīng)。2組血轉(zhuǎn)氨酶水平均無超過3倍以上。

3 討論

高血壓合并糖尿病人群的心血管病死亡率至少是普通人群的3倍以上。血脂異常極為常見，所以目前主張對(duì)高血壓合并糖尿病患者進(jìn)行積極地降脂治療。所以本研究進(jìn)行了高血壓合并糖尿病人的強(qiáng)化降脂治療，發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂的卓越療效以及良好的耐受性。Hs-CRP是機(jī)體組織受到各種損傷或炎性反應(yīng)刺激后主要由肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。很多學(xué)者認(rèn)為免疫炎性反應(yīng)在糖尿病和高血壓病中扮演著非常重要的角色，Hs-CRP作為炎性反應(yīng)的一個(gè)重要指標(biāo)，在糖尿病及高血壓病的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。MMP-9是最重要的金屬酶之一，主要作用是在金屬鋅離子作用下參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重建，參與許多心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，高糖通過活化PKC(蛋白激酶C)和MAPKs(絲裂素活化蛋白激酶)信號(hào)系統(tǒng)活化足細(xì)胞ERK(細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶)，引起MMP-9mRNA增加和MMP-9活性升高，T2DM患者內(nèi)皮細(xì)胞不同程度的損傷炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α釋放增加，促進(jìn)血漿MMP-9升高［1］。B型利鈉肽(BNP)最初雖是從豬腦組織中分離出來并被稱為腦鈉肽，但其合成及分泌主要在心室肌細(xì)胞。BNP的作用包括利尿、利鈉、擴(kuò)血管及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放及交感神經(jīng)的過度反應(yīng);參與調(diào)節(jié)血壓、血容量及鹽平衡［2］。NT-proBNP為其激素原pro-BNP在體內(nèi)裂解后沒有活性的N-端片斷，BNP與NT-proBNP來源相同，且為等摩爾1∶1分泌。NT-proBNP具有半衰期長(zhǎng)(是BNP的3～6倍)和血漿濃度較穩(wěn)定，無內(nèi)分泌活性，主要由腎臟清除，有利于實(shí)驗(yàn)室測(cè)定［3］。本研究觀察到高血壓合并糖尿病人依折麥布聯(lián)合他汀類藥物明顯降低炎癥反應(yīng)，雖然這兩種降脂方案，都使LDL-C、NT-proBNP和MMP-9 hs-CRP降低，但是依折麥布聯(lián)合他汀治療的降LDL-C和MMP-9 hs-CRP的作用更顯著。

表2 藥物控制前后血脂NT-proBNP hsCRPMMP-9檢測(cè)分析n=51，±s

表2 藥物控制前后血脂NT-proBNP hsCRPMMP-9檢測(cè)分析n=51，±s

項(xiàng)目 阿托伐他汀組 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布組 t值 P值hs-CRP(mg/dl)0.02 0.002控制前 0.35 ±0.11 0.34 ±0.09 0.67 0.81控制后 0.26 ±0.07 0.21 ±0.03 3.32 0.04 P 值 0.04 0.008 BNP(μg/L)控制前 52.28 ±50.20 52.28 ±50.20 0.92 0.12控制后 35.28 ±52.20 42.28 ±52.20 3.12 0.05 P 值 0.004 0.05 MMP-9(μg/L)控制前 600.28 ±140.00 600.28 ±140.00 0.57 0.79控制后 80.28 ±120.00 380.28 ±110.00 3.65 0.02 P 值 0.003 0.03 LDL(mg/L)控制前 148 ±17.28 147 ±19.78 －2.1 0.321控制后 80 ±20.11 69 ±11.55 4.317 0.012 P值

他汀類藥物除了具有調(diào)脂作用外，還具有調(diào)脂以外的多效性［4］，包括抗炎癥、穩(wěn)定斑塊等。阿托伐他汀在一定劑量下既抑制肥大心肌細(xì)胞表面積的增大，又抑制心肌細(xì)胞蛋白合成的增加，而且對(duì)其特征性生化指標(biāo)BNP的改變亦具有明顯的調(diào)控作用［5］。本研究觀察gxy糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，雖然他汀單藥與依折麥布聯(lián)合他汀類藥物明顯改善內(nèi)皮功能。但是他汀單藥治療改善內(nèi)皮功能更為顯著。2組用藥過程中均未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的轉(zhuǎn)氨酶升高以及肌痛和橫紋肌溶解等他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，提示一般個(gè)體中，無論依折麥布聯(lián)合他汀類藥物還是他汀類藥物強(qiáng)化治療的應(yīng)用均是安全的。

本研究給我們的提示是他汀單藥強(qiáng)化與依折麥布聯(lián)合他汀類藥物在降脂，改善內(nèi)皮與抗炎作用中發(fā)揮不一樣作用，后期我們?cè)谂R床中進(jìn)一步觀察血漿CRP下降或內(nèi)皮改善對(duì)心血管事件影響。此外，本研究中還存在著一些不足。例如樣本量偏小，觀察時(shí)間短等。盡管如此，本研究結(jié)果仍具有重要的臨床意義。

1 Asakawa H，F(xiàn)ukui T，Tokunaga K.Plasma brain natriuretic peptidelevels in normotensive Type2 diabetic patientswithout cardiac disease and macroalbuminuria.JDiab Complicm，2002，16:209-213.

2 楊躍進(jìn).B-型利鈉肽在心力衰竭診斷和治療中的應(yīng)用.中國(guó)循環(huán)雜志，2004，19:83-85.

3 Cowie MR.BNP:soon to become a routinemeasure in the care of patients with heart failure.Heart，2000，83:617-618.

4 曲莉，劉宗武，趙學(xué)忠.他汀類藥物多效性研究進(jìn)展.中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30:280-283.

5 盛莉，葉平，黃熇，等.阿托伐他汀對(duì)體外心肌細(xì)胞肥大的抑制作用.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2006，22:23-27.