甲鈷胺和葉酸治療非癡呆型血管性認知障礙患者高同型半胱氨酸血癥療效觀察

邊堯鑫 張春燕 趙飛 侯靜茹 劉蘇翠

非癡呆型血管性認知障礙(VCIND)主要表現(xiàn)為腦血管疾病導(dǎo)致的認知功能下降，記憶力保留而注意力和執(zhí)行功能障礙，可有行動和信息處理遲緩，也可出現(xiàn)精神癥狀如抑郁、情緒不穩(wěn)、意志喪失、情感淡漠等，影響生活質(zhì)量，但并沒有達到癡呆的程度。研究證實癡呆與VitB12和葉酸缺乏有關(guān)。血管性癡呆患者血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平顯著高于正常同齡對照組和非癡呆腦梗死組，而葉酸及VitB12水平明顯低于后者［1］。血管性癡呆(VD)發(fā)生之前，被認為有 VCIND［2，3］。本研究證實VCIND患者也存在高同型半胱氨酸血癥，并觀察甲鈷胺和葉酸治療高同型半胱氨酸血癥效果，為臨床預(yù)防血管性認知障礙提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年11至2011年3月我院老年科診治VCIND患者63例，其中男37例，女24例;年齡60～77歲，平均年齡(65±8)歲;平均受教育年限(7.9±5.1)年。VCIND診斷標準結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)會分會《血管性認知障礙診治指南》的診斷標準［4］，入組標準:(1)年齡≥60歲;(2)簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分為25～27分，臨床醫(yī)師評價量表(CDR)0.5分;(3)經(jīng)頭顱 CT或 MRI檢查證實腦內(nèi)多發(fā)性皮質(zhì)或皮質(zhì)下缺血性病變，Hachinski缺血指數(shù)評分≥7分;(4)有血管危險因素(高血壓、糖尿病和高脂血癥等)或腦血管事件(腦梗死、腦出血和慢性腦缺血等)。數(shù)字廣度順背測驗、韋氏成人智力量表(Wechsler adult intelligencescale，WAIS)詞語流暢性試驗檢測被試者注意力、邏輯能力、執(zhí)行功能等。對照組為健康老年人60例，男30例，女30例;年齡60～75歲，平均年齡(64±6)歲;平均受教育年限(8.3±6.3)年。對照組進行簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分以除外認知障礙。頭顱CT或MRI顯示無腦血管性病變。所有研究對象均進行常規(guī)體格檢查，測定血常規(guī)、血脂、空腹血糖、肝腎功能及甲狀腺功能。排除:(1)其他腦部疾病史(如腫瘤、外傷、手術(shù)、智力發(fā)育障礙);(2)嚴重肝腎功能障礙、嚴重心腦疾病和糖尿病導(dǎo)致昏迷、重度癡呆、老年性癡呆;(3)精神病或嚴重精神癥狀患者。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集:所有納入研究對象均在清晨采集空腹外周靜脈血5m l，混勻后于30 min內(nèi)離心，分離出血漿后分置于2個Ep管內(nèi)，于－70℃冷凍。待所有樣本采集完后統(tǒng)一測定Hcy、血清葉酸和維生素B12。

1.2.2 血漿Hcy水平測定:采用高效液相色譜熒光檢測法(HPLC-FD)，美國安捷倫公司1100型液相色譜儀，配熒光檢測器。熒光激發(fā)波長為365 nm，檢測波長為475 nm。

1.2.3 血清葉酸和維生素B12水平測定:測定所用的葉酸/VitB12放免試劑盒由美國MPbio生物公司生產(chǎn)，采用放射免疫分析方法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 VCIND患者血清Hcy與健康老年人相比明顯升高(P＜0.01)，血清葉酸與健康老年人相比明顯降低(P＜0.05)，維生素B12與健康老年人相比明顯降低(P ＜0.05)。見表1。

2.2 治療組MMSE評分、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較給予甲鈷胺、葉酸治療后Hcy、葉酸、維生素B12變化 給予41例 VCIND患者同時口服甲鈷胺 0.5mg，3次/d，葉酸 5mg，1次/d。治療8周后，復(fù)查建議神經(jīng)狀態(tài)量表(MMSE)及血漿中Hcy、葉酸和維生素B12。結(jié)果顯示患者MMSE評分無明顯差異，血漿中Hcy明顯下降(P ＜0.05)，維生素B12和葉酸則顯著升高(P ＜0.01)。見表2。

表1 2組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較±s

表1 2組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

組別 Hcy(μmol/L) Folate(nmol/L) VitB12(pmol/L)VCIND 組(n=63) 16.4 ±2.2# 10.1 ±2.9* 221 ±99*對照組(n=60)10.6 ±2.1 13.1 ±3.4 291 ±108

表2 治療組MMSE評分、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較n=41，±s

表2 治療組MMSE評分、Hcy、葉酸及維生素B12水平比較n=41，±s

注:與治療后比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

時間 MMSE Hcy(μmol/L) Folate(nmol/L) VitB12(pmol/L)治療前 25.3 ±1.9 16.4 ±2.2* 10.1 ±2.9 221 ±99#治療后25.7 ±1.5 13.3 ±2.8 19.0 ±5.3 315 ±129

3 討論

VCI由Bowler［5］最早提出，但目前最廣為接受的 VCI概念是指由腦血管病危險因素、明顯或不明顯的腦血管病(包括遺傳性腦血管病)所引起的從輕度認知障礙到癡呆的一大類綜合癥，在程度上包括了從單項認知障礙到癡呆的各種認知障礙組合。加拿大健康和老齡化研究及加拿大VCI研究聯(lián)盟在人群調(diào)查基礎(chǔ)上提出VCI分為3期:VCIND、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆(mixed dementia，MD)［6］。加拿大健康與衰老研究顯示65歲或以上老年人VCI的患病率約為5%，其中VCIND患病率為2.6%，VD為1.5%;5年后，這些VCIND患者有46%進展為癡呆［3］。所以，在血管性癡呆發(fā)生之前進行有效的預(yù)防顯得尤為重要。若發(fā)生癡呆后再行干預(yù)，效果往往不理想。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸Hcy與缺血性白質(zhì)病變的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，是缺血性白質(zhì)病變的一個新的獨立的危險因素［7，8］，有研究表明［1］，VD患者血漿總同型半胱氨酸水平顯著高于正常同齡對照組和非癡呆腦梗死組，而葉酸及VitB12水平明顯低于后者。

Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸分解過程中產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物。在體內(nèi)，蛋氨酸首先在蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的催化下與ATP作用生成S-腺苷蛋氨酸(SAM)。后者是人體內(nèi)幾個重要的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)(包括DNA、RNA磷脂和肌苷的合成反應(yīng))中甲基的主要供體。SAM在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，把甲基轉(zhuǎn)移給其它物質(zhì)使之甲基化，而自身轉(zhuǎn)變成S-腺苷同型半胱氨酸，后者進一步脫去腺苷生成Hcy［9］。與Hcy合成和代謝相關(guān)的酶系統(tǒng)發(fā)生異常的缺陷以及營養(yǎng)因素如葉酸、維生素B12和維生素B6的缺乏等，都可引起血漿Hcy水平升高而形成高同型半胱氨酸血癥。甲鈷胺為活性維生素B12，與普通維生素B12相比，其在體內(nèi)的半衰期長，為維生素B12的第4代產(chǎn)品。因其在中央鈷分子上結(jié)合了一個甲基基團，可參與物質(zhì)的甲基轉(zhuǎn)換及核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝。甲鈷胺為蛋氨酸合成酶的輔酶，可以將Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，故與其他非活性維生素B12相比，甲鈷胺可以顯著降低血漿Hcy。

本研究顯示，VCIND患者血漿中葉酸及維生素B12水平顯著低于對照組，給予 VCIND患者葉酸5 mg，1次/d，甲鈷胺0.5 mg，3次/d，8周后，患者血漿中 Hcy水平顯著下降，葉酸和維生素B12水平升高，提示VCIND患者存在B族維生素攝入不足，考慮與患者飲食習(xí)慣及年齡相關(guān)，通過補充甲鈷胺及葉酸可以糾正患者高同型半胱氨酸及低葉酸和維生素B12的狀態(tài)，而治療組治療前后MMSE評分并無明顯差異，考慮與給藥時間較短有關(guān)，如能進一步給藥并觀察患者MMSE評分，患者癥狀及MMSE評分可能會有改善。

1 Kseoglu E，Karaman Y.Relations between homocysteine，folate and vitamin B12 in vascular dementia and in Alzheimer disease.Clinical Biochemistry，2007，40:859-863.

2 rockwood K，wentzel C，hachinski V.Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment.Vascular Cognitive Impairment investigators of the Canadian study of health and aging.Neurology，2000，54:447-451.

3 tuokko H，frerichs R，graham J.Five-year follow-up of cognitive impairmentwith no dementia.arch neuro1，2003，60:577-582.

4 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認知障礙學(xué)組寫作組.血管性認知障礙診治指南.中華神經(jīng)科雜志，2011，44:142-147.

5 Bowler JV.The concept of vascular cognitive impairment.Neurol Sci，2002，203-204:11-15.

6 Rockwood K，Ebly E.Hachinski V，et al.Presence treatment of vascular risk factors in patients with vascular cognitive impairment.Arch Neurol，1997，54:33-39.

7 Rost NS，Rahman R，Sonni S，etal.Determinantsofwhitematter hyperintensity volume in patientswith acute ischemic stroke.Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19:230-235.

8 孫偉平，賈志榮，王朝霞.同型半胱氨酸與腦卒中患者腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究.中華老年心腦血管病雜志，2011，13:53-55.

9 顧炳權(quán)，王多寧.血漿同型半胱氨酸水平及臨床診斷意義.中國血液流變學(xué)雜志，2004，14:630-634，638.