阿那曲唑替代他莫昔芬對絕經期后乳腺癌術后患者子宮內膜的影響

王孟麗

乳腺癌(breast cancer，BC)常發生在絕經期前后的女性中，男性罕見。BC不僅會損害女性的身心健康，還會影響到家庭生活的和諧幸福。因此，對其的相關治療研究成為目前的臨床熱點，其主要治療目的是延長疾病無進展生存時間(PFS)。他莫昔芬(TAM)是BC患者內分泌治療的首選藥物，然而，Demichele等［1］研究認為TAM會增加患者發生子宮內膜癌(endometrium cancer)的風險。Garuti等［2］的臨床試驗表明，第3代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)對絕經后期BC患者的療效優于他莫西芬，且療效更為安全。阿曲那唑是一種新型高選擇性的非甾體類AI，臨床應用于絕經后晚期BC患者的治療。本研究回顧性分析我科收治的絕經后早期BC患者采用他莫西芬及阿曲那唑治療前后的子宮內膜變化情況，分析阿曲那唑替代他莫西芬后對患者子宮內膜的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 抽取2004年1月至2009年1月我院收治的絕經期后早期BC患者80例臨床資料進行回顧性分析，并隨機分為觀察組和對照組，每組40例，2組的患者雌激素均為陽性，年齡20～45歲。觀察組給予阿那曲唑替代TAM治療，對照組給予全程TAM治療。2組患者的年齡、體重指數和阿那曲唑換藥前子宮內膜厚度及TAM用藥時間等比較差異均無統計學意義(P ＞0.05)。

1.2 方法 對照組全程僅給予TAM治療，口服，20 mg/d，治療周期5年，并每月行陰道超聲檢測子宮內膜厚度;觀察組在給予TAM治療口服，20 mg/d，當每月行陰道超聲檢測子宮內膜厚度，當子宮內膜厚度≥5 mm且活體組織檢查排除癌變可能后改用阿那曲唑，口服，1 mg/d。治療周期5年。換用藥物治療的隨訪時間＞18個月。根據阿那曲唑的服用時間長短將研究對象分為4組:A組服藥≥4個月;B組服藥≥6個月;C組服藥≥12個月;D組服藥≥18個月。

1.3 統計學分析應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用q檢驗，計數資料采用χ2檢驗，相關性采用直線相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TAM和阿那曲唑治療期間子宮內膜病變比較 對照組在服用時間＞48個月者，TAM治療期間發生子宮息肉、囊腺性萎縮、內膜增生過長的子宮內膜病變19例，發生率47.5%;在觀察組的40例病例中，阿那曲唑治療期間發生子宮內膜病變3例，發生率7.5%。TAM和阿那曲唑治療期間子宮內膜病變發生率比較，子宮內膜病變發生率差異有統計學意義(χ2=16.050，P=0.000)。

2.2 TAM和阿那曲唑治療期間子宮內膜厚度比較 阿那曲唑治療期間A、B、C、D 4組患者子宮內膜厚度均較TAM治療期間有所降低(P ＜0.05)。見表1。

2.3 TAM治療時間與子宮內膜厚度的關系 經直線相關分析發現，TAM治療時間與子宮內膜厚度無相關性(r=0.071，P＞0.05)。

表1 換藥治療前后子宮內膜厚度mm，±s

表1 換藥治療前后子宮內膜厚度mm，±s

組別 TAM 阿那曲唑 q值 P值A組(n=10)9.7 ±3.2 6.7 ±3.0 6.521 0.037 B 組(n=9) 11.8 ±3.4 6.8 ±3.3 7.238 0.029 C 組(n=12) 12.6 ±3.3 5.7 ±2.5 8.327 0.019 D組(n=9)13.1 ±3.5 6.0 ±2.7 7.981 0.024

2.4 阿那曲唑與子宮內膜降低厚度的相關性 子宮內膜降低厚度與阿那曲唑治療時間有相關性(r=0.968，P ＜0.05)。見圖1。

圖1 阿那曲唑與子宮內膜降低厚度的相關性

3 討論

BC的生長與機體內分泌有關。因此，目前臨床已經不提倡通過卵巢切除方法對雌激素陽性的絕經期后早期BC患者的雌激素來源進行阻斷。內分泌治療作為該類患者的重要治療手段。

3.1 應用TAM治療機制 TAM具有抗雌激素的作用，常用于絕經后的晚期BC患者。其作用機理是在雌激素低的條件下，TAM同時也具有較弱的類似雌激素的作用，在長期服用TAM的情況下，會導致子宮內膜的進一步增生。據文獻報道，在絕經后服用TAM的患者，會有20.7%的患者出現內膜性病變，其內膜病變的發生率與服用TAM的期限呈正向的相關性，數據顯示在患者服用 TAM的時間 ＞48個月者的時候，約出現30.8%的內膜病變，其中以子宮內膜單純性增生及復雜增生的主，同時也有個別內膜癌發生的報道。

3.2 應用阿那曲唑替代TAM的治療機制 阿那曲唑的作用機制在于阻斷絕經后女性雌激素的內源性合成，降低人體內雌激素的循環水平，從而達到阻滯腫瘤組織生長，甚至癌癥細胞死亡的作用。其消除半衰期長達30～50 h，吸收完全迅速，每天口服1次，即可達到雌二醇的最大抑制作用。Love等［5］研究發現，TAM治療期間子宮內膜厚度越大，換用阿那曲唑治療后其厚度下降越明顯，與本研究結果一致。但其具體機制尚未明確。Menada等［6］發現，有過長期口服TAM經歷的絕經期后BC患者，其子宮內膜在停藥后變薄。

3.3 TAM是目前內分泌治療的首選藥物，其作用機制為抑制激素依賴性腫瘤細胞的生長。但是TAM對子宮內膜會發揮雌激素樣作用，導致子宮內膜增厚［3］。Seoud等［4］的研究表明，子宮內膜的厚度隨著TAM用藥時間的增長而增厚。但本研究發現二者之間無明顯相關性。當然由于本次研究樣本量較少，尚不能下確切結論。

本次研究顯示，阿那曲唑可以逆轉TAM誘導的子宮內膜增厚及病變，與Markovitch等［7］的研究結果一致。阿那曲唑逆轉子宮內膜增厚的作用在服藥后12個月時最為明顯，服藥18個月時子宮內膜厚度略高于12個月時，這可能是由于低雌激素水平的長期刺激導致子宮內膜雌激素數量上調，對激素敏感性增強所導致。但該結論尚需進一步臨床研究證實。

既往研究表明，對于絕經后BC的患者而言，阿那曲唑的療效和耐受性均優于 TAM［8，9］。隨著阿那曲唑合成工藝的改進［10］，其在臨床上的應用也日益廣泛［11］，雖然有臨床試驗發現有患者過程中出現了惡心嘔吐、腹瀉、厭食等胃腸道反應、皮膚潮紅、皮疹、乏力、頭痛憂郁、肥胖、出汗、外周組織水腫、陰道干燥、子宮出血等藥物不良反應，但因程度多為輕至中度，極少有患者因為不良反應而停止治療，耐受性較好［12］。

總之，阿那曲唑具有良好的臨床應用前景。對于絕經后長期口服他莫昔芬的BC患者，應定期檢測子宮內膜厚度，必要時應進行活體組織檢查。當患者出現子宮內膜病變或者增厚時，使用阿那曲唑不僅能夠逆轉TAM導致的不良反應，還可降低子宮內膜癌發生的風險。建議臨床做進一步研究證實，以便更好的保證絕經期后BC術后患者的身心健康。

1 Demichele A，Throxel AB，Berlin JA，et al.Impact of raloxifence or tamoxifen use on endometrial use on endometrial cancer risk:a population-based case-control study.JClin Oncol，2008，26:4151-4159.

2 Garuti G，Cellani F，Centinaio G，et al.Prospective endometrial assessment of breast cancer patients treated with generation aromatase inhibitors.Gynecol Oncol，2006，103:599-603.

3 楊雯，宋磊.他莫西芬相關的子宮內膜病變及其監測.藥物不良反應雜志，2006，8:12-16.

4 Seoud M，Shamseddine A，Khalil A，et al.Tamoxifen and endometrial pathologies:a prospective study.Gynecol Oncol，1999，75:15-19.

5 Love CD，Dixon JM.Thickened endometrium cansed by tamoxifen returns to normal following tamoxifen cessation.Breast，2000，9:156-157.

6 Menada MV，Papadia A，Lorenzi P，et al.Modification of ultrasonographically measured endometrial thickness after discontinuation of adjuvant therapy with tamoxifen in postmen pausal breast cancer patients.Eur J Gynaecol Oncol，2004，25:321-323.

7 Markovitch O，Tepper R，Fishman A，et al.Aromatase inhibitors reverse tamoxifen induced endometrial ultrasonographic chananges in postmenopausal breast cancer patients.Breast Cancer Res Treat，2007，101:185-190.

8 陳國章.阿那曲唑對絕經后乳腺癌術前新輔助治療的臨床研究.海峽醫學，2010，22:71-73.

9 張敏，李春艷，郝曉甍，等.阿那曲唑治療絕經后晚期乳腺癌的臨床療效分析.實用癌癥雜志，2010，25:270-273.

10 匡金海，劉巍，周欣，等.阿那曲唑合成工藝改進.沈陽藥科大學學報，2008，25:367-369.

11 安富榮，崔嵐，曹惠明.阿那曲唑的藥理作用及臨床應用.中國臨床藥理學雜志，2001，17:367-370.

12 姚舒洋，徐兵河，李青，等.戈舍瑞林聯合阿那曲唑治療晚期絕經前乳腺癌的臨床觀察.中華醫學雜志，2010，90:526-528.